[发明专利]一种基于聚多肽的门控纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于聚多肽的“门控”纳米粒及其制备方法和应用，属于聚多肽技术领域。本发明以中空介孔二氧化硅为核心，表面修饰聚多肽，通过调控聚多肽电荷的转变、二级结构的变化和聚合物的柔顺性，进而控制药物的释放；本发明中的聚多肽纳米载体具有粘液层和生物被膜渗透能力以及高效抗菌能力并且实现药物的有效释放，在抗炎、抗肿瘤以及抗菌治疗中具有极大潜力。

技术领域

本发明属于聚多肽技术领域，尤其涉及一种基于聚多肽的门控纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

蛋白质作为最重要的生物大分子之一，参与细胞内生化反应催化、调节细胞内信号和控制细胞内物质运输等过程。其中，不同的二级结构(α螺旋、折叠、无规卷曲)对于蛋白质发挥其功能至关重要。例如，载体蛋白是一类重要的跨膜蛋白分子，能够通过自身的构象变化控制葡萄糖、氨基酸、核苷酸或离子等的运输。螺旋结构参与小分子的结合并为小分子跨膜运输提供通道。当螺旋结构被破坏后，蛋白质的物质转运效率显著降低；细胞膜上的水通道是一个高度特异性的亲水通道，由4个亚基组成的四聚体，每个亚甲基由6个α螺旋组成。螺旋的刚性结构与侧链的有序排列允许水分子从水势较高的地方向水势较低的地方扩散。

聚多肽是一类通过化学合成的并具有良好的生物相容性、生物降解性以及可调二级结构的聚合物。侧链的相互作用影响主链氢键的有序排列，从而改变其二级结构。这些相互作用包括静电相互作用、极性以及氢键。通过调节聚多肽侧链作用力，从而实现二级结构的转换并发挥聚多肽结构的独特优势为聚多肽在药物递送、抗菌、抗炎以及组织工程等应用中提供了可靠的手段。例如，Yin等设计了一种侧链含阳离子和碱性磷酸酶响应的聚多肽。磷酸基团在被碱性磷酸酶水解后脱落后，实现二级结构由α螺旋到无规线团的转变，从而激活聚多肽的抗菌性。

除此之外，中空介孔二氧化硅纳米粒具有尺寸和孔隙率可调、比表面积大、孔容大以及良好的生物相容性等特点，在药物递送领域中发挥重要作用。智能中空介孔二氧化硅递送体系能够对内源性或外源性刺激做出反应，在建立下一代精确化医学中具有巨大潜力。传统的智能载体通过在中空介孔二氧化硅表面偶连、物理包覆或静电吸附刺激响应材料等方法制备。然而，降解性较差、合成成本相对较高、表面修饰过程复杂等缺点限制了其进一步的应用。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种基于聚多肽的门控纳米粒及其制备方法和应用，并合理地利用了不同二级结构柔顺性的差异，通过调控聚多肽的二级结构，调控中空介孔二氧化硅表面聚多肽由“躺”到“站”，进而控制药物的释放。在聚多肽侧链引入合适的响应基团，设计了“门控”聚多肽纳米材料，从而实现了孔的关闭与打开，为构建智能纳米递送系统提供了一个有效的技术手段。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的第一个目的在于提供一种“门控”聚多肽纳米粒，所述“门控”聚多肽纳米粒为核壳结构，其中由多肽主链、与聚多肽主链键合的阳离子基团和阴离子基团构成外壳，介孔材料构成内核；所述内核与外核通过化学键相连，所述“门控”聚多肽纳米粒结构式如(I)-(Ⅲ)任一项所示：

其中，R₄为阳离子基团；R₅为阴离子基团；R₆为介孔材料；

n为10-1000的任一整数，x为0.01-0.99，m为1-20的任一整数。

在本发明的一个实施例中，聚多肽主链选自天然氨基酸序列或通过人工合成的氨基酸序列。通常，所述聚多肽主链包括10个-1000个氨基酸的残基，优选20个-500个氨基酸的残基，更优选20个-200个氨基酸的残基，最优选50个-200个氨基酸的残基。

在本发明的一个实施例中，所述氨基酸是天然存在的氨基酸及其衍生物，天然存在的氨基酸包括但不限于谷氨酸、酪氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、缬氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、色氨酸等，氨基酸衍生物包括但不限于谷氨酸酯、丝氨酸脂以及同型半胱氨酸等。