[发明专利]双特异性融合多肽及其应用

说明书

本发明涉及结合血管内皮生长因子(VEGF)A和VEGFC的双特异性融合多肽，其包括特异性识别VEGFA的第一结构域和特异性识别VEGFC的第二结构域。本发明还涉及所述双特异性融合多肽在治疗或预防与VEGFA或VEGFC相关的疾病的方法。

技术领域

本发明涉及融合多肽领域，更具体地涉及结合VEGFA和VEGFC的双特异性融合多肽及其应用。

背景技术

脉管形成是指从内皮细胞的前体细胞或者脉管母细胞形成新脉管。血管生成是指由组织中已经存在的血管的内皮细胞发生增殖和游走而形成小血管的过程。脉管形成和血管生成在发育和随后的生理动态平衡过程中至关重要，但在癌症和多种眼科疾病中可能是致病性的。

已经鉴定出了对脉管形成和血管生成非常重要的血管内皮生长因子(VEGF)家族。VEGF家族包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盘生长因子(PLGF)。VEGF受体(VEGFR)主要包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3三种亚型。不同的VEGF与各自的受体(VEGFR)亚型结合，导致VEGFR磷酸化，进而发挥相应的生物学作用。因此阻断VEGF与其受体VEGFR的结合，能有效抑制内皮细胞的增殖、血管增生和渗漏，进而达到治疗与内皮细胞增殖和血管生成相关疾病的目的。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题之一，本发明提供了一种新的融合多肽，该融合多肽能够有效地阻断多种血管内皮生长因子(VEGF)与其受体VEGFR的结合，从而抑制内皮细胞的增殖、脉管增生和渗漏。

本发明的一个方面提供了一种结合血管内皮生长因子(VEGF)A和VEGFC的双特异性融合多肽，所述双特异性融合多肽包括：特异性识别VEGFA的第一结构域，和特异性识别VEGFC的第二结构域。

在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域可以为特异性识别VEGFA的血管内皮生长因子受体(VEGFR)或其功能性片段。在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域可以为特异性识别VEGFA的抗体或其功能性片段。

在本发明的一些实施方式中，所述第二结构域可以为特异性识别VEGFC的VEGFR或其功能性片段。在本发明的一些实施方式中，所述第二结构域可以为特异性识别VEGFC的抗体或其功能性片段。

在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域可以包括VEGFR1的免疫球蛋白(Ig)样结构域2和VEGFR2的Ig样结构域3。在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域可以包括特异性结合VEGFA的抗体Fab片段、Fab’片段、F(ab’)₂片段、Fv片段、scFv片段、纳米抗体、重链可变区(VH)片段或轻链可变区(VL)片段。在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域可以包括VEGFR1的Ig样结构域2、VEGFR2的Ig样结构域3和VEGFR2的Ig样结构域4。

在本发明的一些实施方式中，所述第二结构域包括VEGFR3的Ig样结构域1、Ig样结构域2和Ig样结构域3。在本发明的一些实施方式中，所述第二结构域包括特异性结合VEGFC的抗体Fab片段、Fab’片段、F(ab’)₂片段、Fv片段、scFv片段、纳米抗体片段、VH片段或VL片段。

在本发明的一些实施方式中，所述双特异性融合多肽还包括第三结构域，其中所述第三结构域包括免疫球蛋白的Fc区。在本发明的一些实施方式中，所述免疫球蛋白选自IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。在本发明的一些实施方式中，所述免疫球蛋白为IgG。在本发明的一些实施方式中，所述免疫球蛋白为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。

在本发明的一些实施方式中，所述第一结构域、所述第二结构域和/或第三结构域直接连接或者通过连接子连接。