[发明专利]一种苏沃雷生中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，公开了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；（2）将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体。本发明采用“一锅法”连续反应，并配合特殊的产物纯化方法，能够在缩短制备流程、简化工艺步骤、提高生产效率的同时，使制得的苏沃雷生具有较高的纯度。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。

背景技术

苏沃雷生，化学名为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑，是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂，通过结合促觉醒神经肽食欲素A和食欲素B，选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，以此增加总睡眠时间及缩短入睡时间，改善过度觉醒，且不影响睡眠结构，从而达到治疗失眠和睡眠紊乱的目的。

式I化合物能够作为一种有机合成中间体，用于合成苏沃雷生等高附加值化合物，填补目前失眠治疗市场未能满足的重要需求。式I化合物的结构式如下：

但目前，关于式I化合物的合成方法报道很少，缺乏一种工艺简单、适合大规模工业化生产的合成方法。

发明内容

为了解决现有技术中缺乏工艺简单、适合大规模工业化生产的式I化合物合成方法的技术问题，本发明提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法。该方法具有制备流程短、工艺步骤简单、适合大规模生产的优点，且能获得高纯度的苏沃雷生中间体。

本发明的具体技术方案为：

一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：

(2)将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：

本发明以式II化合物(可采用常规方法，由2-(苄基氨基)乙酸甲酯和3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸通过缩合反应制得)为原料，经由“一锅法”连续反应制备苏沃雷生中间体(式I化合物)。在上述“一锅法”连续反应的过程中，式II化合物经脱叔丁氧羰基反应生成式III化合物(步骤(1))后，不进行中间产物(式III化合物)的分离和提纯，直接向混合液中添加碱进行关环反应(步骤(2))，能够缩短制备流程，简化工艺步骤，从而大大提高生产效率，适合大规模工业化生产，此外还能避免中间产物在分离和提纯过程中损失，从而提高收率。

本发明人团队关注到，当采用“一锅法”连续反应时，在步骤(1)脱叔丁氧羰基反应后，会存在少量原料(式II化合物)未完全反应的情况，在步骤(2)中与碱接触后，在碱的作用下会发生酯水解，形成副产物，这些副产物难以通过常规的纯化方法去除，会造成最终制得的式I化合物品质较差，纯度较低。为此，本发明基于理论研究和试验，对纯化工艺进行了特殊设计，采用乙腈热打浆的纯化方法，能够有效去除由式II化合物酯水解产生的副产物，使最终制得的式I化合物具有较高的纯度；同时，采用乙腈热打浆的纯化方法，还能够减少纯化过程中式I化合物的损失，从而实现较高的收率；并且，完成乙腈热打浆后，乙腈能够回收，因而生产过程中产生的三废较少。

作为优选，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾粉末。

采用碳酸钾粉末作为催化剂，其在有机溶剂中的溶解度较小，在完成反应后，通过过滤即可去除大部分碳酸钾，因而能够简化产物的分离提纯步骤，提高生产效率。