[发明专利]ATR抑制剂VE-822在治疗肺腺癌中的应用

说明书

本发明涉及ATR抑制剂VE‑822在治疗肺腺癌中的应用。本发明从分子、细胞和动物等水平探讨ATR抑制剂VE‑822抑制肺腺癌的具体作用机制。并提出ATR抑制剂VE‑822除了作为ATR信号通路的抑制剂外，还可激活去泛素化酶OTUD1，抑制肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，抑制裸鼠皮下肺腺癌生长，表明VE‑822可激活去泛素化酶OTUD1用于治疗肺腺癌。

技术领域：

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及ATR抑制剂VE-822在治疗肺腺癌中的应用。

背景技术：

在全世界，癌症都是导致死亡的主要原因。根据世界卫生组织(World HealthOrganization，WHO)2019年的报告，癌症在112个国家的70岁以下人群中是排名第一或第二的死因，在23个国家中则排名第三或第四，癌症作为主要的死因日益突出。

目前，在开发抗肿瘤药物方面，尤其是免疫治疗和靶向治疗领域取得了重大进展。许多癌症的靶向治疗是抑制促进肿瘤生长的蛋白质活性的小分子靶向药或单克隆抗体。但是，肿瘤细胞会通过靶蛋白的过表达和/或在靶蛋白中获得新突变，从而产生耐药性。因此，研究人员已经开始探索一种替代疗法，通过调节蛋白质的表达水平而不是蛋白质活性来调节蛋白质功能。其中，泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)在调节蛋白质表达水平上发挥重要作用，去泛素化酶是UPS的重要组成部分。

VE-822是一种ATR抑制剂，ATR通常被激活用于单链断裂或响应一般复制应激。ATR抑制剂会消耗核苷酸，通过促进停滞复制叉的断裂和/或通过抑制其修复，干扰DNA复制。VE-822抑制DNA损伤修复，通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤进展。在晚期实体瘤中进行的Ⅰ期临床实验已经完成，证明了VE-822 在人体内是安全、可耐受的，并观察到靶点参与和初步抗肿瘤反应。但尚未有VE-822对于去泛素化酶的作用机制的研究。本发明阐明了VE-822靶向去泛素化酶OTUD1抑制肺腺癌的分子机制，为临床预防或治疗肺腺癌提供了新的分子靶标及治疗策略。

发明内容：

(一)解决的技术问题

针对上述背景，本发明从分子、细胞和动物等水平探讨ATR抑制剂VE-822 抑制肺腺癌的具体作用机制。并提出ATR抑制剂VE-822除了作为ATR信号通路的抑制剂外，还可激活去泛素化酶OTUD1，抑制肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，抑制裸鼠皮下肺腺癌生长，阐明了VE-822靶向去泛素化酶OTUD1抑制肺腺癌的分子机制，表明VE-822可激活去泛素化酶OTUD1用于制备治疗肺腺癌的药物，为临床预防或治疗肺腺癌提供了新的分子靶标及治疗策略。

(二)技术方案

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：ATR抑制剂VE-822在治疗肺腺癌中的应用，所述VE-822的CAS号:1232416-25-9,分子式为:C24H25N5O3S，所述VE-822的用药靶标为去泛素化酶OTUD1，通过激活去泛素化酶OTUD1，抑制肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。所述VE-822具有以下结构式：

进一步地，所述去泛素化酶OTUD1通过调节FHL1蛋白的稳定性来抑制肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。

进一步地，所述去泛素化酶OTUD1是肺腺癌中FHL1蛋白的去泛素化酶，通过OTU结构域与FHL1蛋白相互作用，并通过酶活性位点C320去泛素化FHL1 蛋白，稳定FHL1蛋白的表达。

进一步地，所述FHL1蛋白在肺腺癌患者样本中表达下调，所述FHL1蛋白的表达量与肺腺癌患者生存率呈正相关，所述FHL1蛋白缺失会促进肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

本发明还提出了去泛素化酶OTUD1作为靶分子筛选肺腺癌防治药物中的应用，所述药物包含OTUD1过表达的基因治疗药物或OTUD1的激活剂或类似物