[发明专利]诱导Treg细胞分化的纳米载体系统及其在RA治疗中的应用

说明书

本发明涉及医学技术领域，具体涉及一种诱导调节性T细胞(Treg)细胞分化的纳米载体系统及其在RA治疗中的应用。具体的，公开了一种纳米载体系统，所述纳米载体系统包括包裹有用于诱导Treg细胞分化的药物的纳米载体。该纳米载体系统不但在体外可以高效诱导Treg细胞分化，而且在体内可提高小鼠外周Treg细胞比例，降低Th1、Th17细胞比例，缓解CD4supgt;+/supgt;T细胞分化亚群中Th1/Th2、Th17/Treg细胞失衡情况，从而使疾病症状得以改善。

技术领域

本发明涉及医学技术领域，具体涉及一种诱导Treg细胞分化的纳米载体系统及其在RA治疗中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是持续的滑膜炎，肿胀和手脚小关节的逐渐恶化，导致严重的疼痛和关节功能障碍，并伴有功能性残疾。在患者关节部位大量的CD4⁺T细胞浸润滑膜组织，被激活分化为分泌炎症因子的Th1、Th17细胞，关节部位持续处于慢性炎症状态，引起滑膜增生、血管翳形成、RANKL表达、破骨细胞生成增多，最终导致软骨及软骨下骨破坏。目前针对类风湿性关节炎的常规治疗用药方案主要以提高人体免疫，延缓炎症反应的发生为主，如诱导Treg细胞分化的新型生物制剂，然而传统方式使用IL-2，TGF-β诱导iTreg细胞分化效率低且抑制功能受限。

在过去的几十年里，药物递送策略极大地促进了药物的治疗和应用，合理的“包装”药物，不仅能提高药物的溶解度和生物利用率，减少副作用，控制其释放率，优化药物活性，还能改善它们的药代动力学。一些案例研究表明，纳米材料可以解决当前生物医学和医疗保健领域原材料面临的挑战。药物可以通过多种物理或化学方法吸附到纳米粒表面，也可以直接在生产过程中装载到纳米粒上，形成粒径为1-1000nm的纳米给药系统，包括纳米粒、纳米囊和纳米脂质体等。白蛋白作为制作纳米药物递送系统的原料之一，由3个结构相似的α-螺旋结构域组成，能与难溶性或者外源性物质形成复合物。白蛋白分为人血清白蛋白、牛血清白蛋白和卵清蛋白，其中BSA包含583个氨基酸残基，分子量为66kDa，与人血清白蛋白相似，因其良好的生物相容性、生物降解性和无毒，而被广泛用于药物递送技术。因此高效诱导Treg细胞及递送药物治疗类风湿性关节炎具有重要的科学意义和应用价值。

发明内容

鉴于现有的类风湿性关节炎治疗方案的不足，本发明创新性地提出了一种高效诱导Treg细胞分化的纳米载体系统，为类风湿性关节炎的临床治疗提供了新方向。

类风湿性关节炎患者滑膜及外周血CD4+T细胞异常扩增、分化失衡，主要表现为：Th1、Th17细胞增多，Treg细胞降低。因此，改善CD4+T细胞亚群分化失衡可能成为缓解类风湿性关节炎的一种有效策略。本发明建立纳米载体包裹诱导Treg细胞分化的药物，不但在体外可以高效诱导Treg细胞分化，而且在体内可提高小鼠外周Treg细胞比例，降低Th1、Th17细胞比例，缓解CD4+T细胞分化亚群中Th1/Th2、Th17/Treg细胞失衡情况，从而使疾病症状得以改善。

具体的，本发明的技术方案如下：

本发明第一个方面提供了一种纳米载体系统，所述纳米载体系统包括包裹有用于诱导Treg细胞分化的药物的纳米载体。

优选的，所述用于诱导Treg细胞分化的药物的包括5-15ng/mL IL-2、5-15ng/mLTGF-β和800-1200nM AS。

在本发明的一个较佳实施例中，所述用于诱导Treg细胞分化的药物的包括10ng/mL IL-2、10ng/mL TGF-β和1000nM AS。

优选的，所述纳米载体以牛血清蛋白为原材料制备而成。

优选的，所述AS为小分子周期蛋白依赖性激酶CDK8/19抑制剂。

本发明第二个方面公开了一种制备诱导Treg细胞分化的纳米载体系统的方法，包括：S1、筛选诱导Treg细胞分化的药物；