[发明专利]一种布瓦西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法，属于医药合成领域。所述制备方法具体为：（1）将化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，加入T3P、二异丙基乙胺搅拌反应；（2）将（S）‑2‑氨基丁酰胺或（S）‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐、KOH、TBAB和二氯甲烷搅拌1‑2h，降温至0℃以下，加入步骤（1）制得的溶液，保温反应。反应过程中不发生消旋，得到的布瓦西坦产品手性纯度高，无需通过手性色谱再分离，后续纯化流程简单；反应过程简单，不需要使用特殊设备，均为常规的步骤，反应条件温和，工艺稳定、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，涉及一种布瓦西坦的制备方法。

背景技术

布瓦西坦又名布立西坦、布瓦西坛，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，分子式为C₁₁H₂ON₂O₂，其结构式如下：

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布瓦西坦为左乙拉西坦结构衍生物，其抗癫痫作用是由多种因素产生的，主要作用机制为通过与突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）结合影响突触功能，另外也可影响钠通道及γ-氨基丁酸A受体（GABAA）等。

现有技术中布瓦西坦的制备方法主要有三种。路线1（原研UCB路线，PCT专利公开号：WO0162726A2、WO2005028435A1）公开了一种布瓦西坦的合成方法，先合成布瓦西坦及其(2S,4S)-非对映异构体混合物，再通过手性色谱Multicolumn ContinuousChromatography (MCC)分离，得到布瓦西坦，同时通过控制起始物料(S)-2-氨基丁酰胺手性纯度≥99.0%，来控制2位的手性纯度和异构体。此制备方法中包括钯碳催化加氢步骤且需要手性柱分离，操作复杂，安全性及经济性不够。以上合成方法的化学方程式如下：

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路线2（专利US8957226B2）以2-己烯酸乙酯为起始原料，经过6步反应合成布瓦西坦。反应过程中用到了易燃易爆品硝基甲烷及雷尼镍，并且中间体及成品均需要手性制备分离，生产成本较高，不适合工业化生产。以上合成方法的化学方程式如下：

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路线3（文献Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1566-1575）以生物酶为催化剂，先制备(R)-二氢-4-丙基-2(3H)-呋喃酮，再经过开环、酯化反应制备(R)-3-(溴甲基)己酸乙酯，然后与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应得到布瓦西坦。该路线步骤较多，操作复杂，在公斤级生产中收率较低，有关物质、异构体均不符合质量要求。以上合成方法的化学方程式如下：

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综合上述现有技术可知，现有的布瓦西坦合成路线基本上都需要通过色谱柱分离纯化才能得到高纯度的布瓦西坦，同时布瓦西坦合成路线需要经过开环、羧基保护等步骤，操作复杂。因此，开发一种节能、环保、工艺简单的制备布瓦西坦的方法具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法。该制备方法通过丙基磷酸酐（T3P）缩合剂的活化作用，化合物Ⅱ可以一步合成布瓦西坦，操作简易，节约生产时间，易于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法。在有机溶剂中，碱性条件下，以丙基磷酸酐为缩合剂，将化合物Ⅱ与（S）-2-氨基丁酰胺反应一步合成布瓦西坦，反应方程式如下：

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所述（S）-2-氨基丁酰胺也可以是（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

进一步地，所述化合物Ⅱ与（S）-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1：1-1.2，所述化合物Ⅱ与（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为1：1-1.2。