[发明专利]靶向抑制DksA的小分子抑制剂和应用

说明书

本发明提供了一种靶向抑制DksA的小分子抑制剂和应用，该靶向抑制DksA的小分子抑制剂在制备治疗大肠杆菌病和沙门菌病的药物中得以应用；本发明借助高通量虚拟筛选技术筛选出9种靶向抑制DksA的小分子抑制剂，具有适用范围广、靶向性强的优势。对多种大肠杆菌和沙门菌均有抑菌作用，且对细菌生物被膜形成及抗生素耐药性产生影响。靶向抑制DksA的小分子抑制剂在大肠杆菌和沙门菌引起的食源性疾病的感染治疗领域发挥了重要作用，为临床大肠杆菌病和沙门菌病的控制提供了新的靶向治疗药物。

技术领域

本发明属于生物医药和分子技术领域，具体涉及一种靶向抑制DksA的小分子抑制剂和应用。

背景技术

食源性致病菌一直以来与国际上广泛关注的食品安全与公共卫生问题密切相关。据统计，在世界各国细菌性食物中毒事件中，细菌的耐药问题日趋严峻，全球范围内每年因感染耐药菌所致的死亡病例约达70万例，据估计2050年可能会高达1000万例，严重的耐药问题使得人类在医学临床、兽医临床、食品性动物养殖和食品安全等领域面临严峻挑战，目前，我国动物源细菌耐药现象十分普遍，多重耐药甚至泛耐药菌株不断出现，严重危害食品安全和公共卫生。

沙门菌病(Salmonellosis)是由沙门菌感染引起的人与多种动物共患的传染病，对养殖业造成严重的危害。此外，由于人群感染率的不断上升也使得沙门菌病成为影响全球的公共卫生问题。由于O和H抗原的多样性导致沙门菌拥有丰富的血清型，目前已经超过2600余种。肠道沙门菌肠道亚种中的鼠伤寒沙门菌(Salmonella Typhimurium)和肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)是引起人畜沙门菌病的两大血清型。鼠伤寒沙门菌是引起食源性疾病最常见血清型，可导致人的急性胃肠炎，且能够引起小鼠产生全身伤寒性疾病。作为兼性胞内寄生菌，沙门菌通过形成包裹菌体的内噬体的方式在细胞内进行增殖和扩散。沙门菌能引起多种动物发病，造成成年动物持续时间可达数月的隐性感染和持续性感染，给该病的防治带来很大的困难。在全球范围内，沙门菌每年造成约1.15亿人患病和约37万人死亡。在我国细菌性食物中毒病例中，70-80％是由沙门菌感染引起的。此外，沙门菌携带的耐药基因种类越来越多，耐药性不断增高，耐药基因在养殖动物-环境-人类之间的交叉转移对公共卫生和食品安全产生了严重的危害。

大肠杆菌(Escherichia coli)作为人类肠道共生菌，大部分不具有致病性，但当其从外界捕获致病或毒力因子后会转变为致病性大肠杆菌，能够引起多种人畜共患病。大肠杆菌感染养殖动物，不仅会导致动物发病率和死亡率上升，还会使禽类产蛋量下降，畜禽动物肉质变差，增加养殖和治疗成本。感染致病性大肠杆菌能够引起犊牛腹泻，出血性肠炎和败血症等疾病，禽类致病性大肠杆菌也能够导致禽类局部或全身性感染，此类感染不仅对动物养殖造成巨大的经济损失，一旦感染人类或通过排泄物污染周遭环境后间接感染人类和其他动物，还会对食品安全、公共卫生和人类健康造成严重的危害。

自20世纪40年代以来，抗菌药物如天然及化学合成的抗生素一直被人们认为是治疗感染性疾病的灵丹妙药，极大的改善了人们的生活质量，显著降低了由细菌感染引起的死亡率。但是随着抗菌药物在临床上的大量使用及滥用，多重耐药菌株不断出现并在全球范围内广泛流行和传播，已对人类健康构成了严重威胁。特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌引起的感染，在临床上可选用的有效治疗药物越来越少。

在大肠杆菌和沙门氏菌中，RNA聚合酶结合转录因子DksA是一种多效性调节因子，控制非严格生长条件下细菌的代谢和毒力。但是目前以DksA为靶点的小分子抑制剂鲜有报道。

发明内容

本发明针对现有技术中的不足，目的是提供一种靶向抑制DksA的小分子抑制剂和应用。

为达到上述目的，本发明的解决方案是：

一方面，提供了一种靶向抑制DksA的小分子抑制剂，该小分子抑制剂的结构为以下结构中的任一种：