[发明专利]一种抗DLL3抗体及其制备方法、其药物偶联物和应用

说明书

本发明公开了一种抗DLL3抗体及其制备方法、其药物偶联物和应用。本发明的抗DLL3抗体具有很好的内化活性、具有较佳的与人DLL3蛋白的结合活性、在蛋白水平的亲和力均较强；本发明的靶向DLL3的抗体偶联药物具有很好的成药性、生物学活性和体内外抗肿瘤活性，其可以实现细胞毒性药物在治疗包括SCLC在内的具有神经内分泌特征的肿瘤病人中的应用。

本申请要求申请日为2021年7月30日的中国专利申请CN2021108755368以及申请日为2022年3月11日的中国专利申请CN2022102395912的优先权。本申请引用上述专利申请的全文。

技术领域

本发明属于生物技术和医药领域，具体涉及一种抗DLL3抗体及其制备方法、其药物偶联物和应用。

背景技术

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中恶性程度最高的一种类型，具有进展快、转移早、易复发等特点，约占新发肺癌的15％-20％，其发生与长期吸烟有密切关系。SCLC主要分为局限期患者和广泛期患者，其中以广泛期患者为主，约占SCLC的70％。现阶段SCLC的治疗主要以化疗为主，其一线化疗主要是以铂类药物为基础的联合治疗，最常用的是依托泊苷+顺铂或卡铂(EP或CE方案)。指南建议无论是局限期还是广泛期，均应接受4-6个疗程的顺铂/卡铂的联合治疗，其中局限期SCLC一线治疗的反应率为70％-90％，广泛期SCLC的反应率为50％-60％。当前SCLC在一线治疗1年内，约有80％的局限期患者和几乎全部的广泛期患者复发或进展，由此可见，二线治疗效果关乎SCLC患者的最终生存情况。拓扑替康单药作为二线治疗的标准疗法，其患者响应率约为22％，患者总生存约为8个月；而对于耐药复发患者，其响应率仅为4％左右，中位生存仅5个月，其临床获益极其有限，存在巨大的临床未满足。综上所述，SCLC由于存在高复发率和耐药率，并且二线治疗药物选择有限，患者生存获益有限，在治疗方面仍然面临诸多挑战，迫切需要新的治疗手段改变现有的临床未满足。目前多个研究表明Notch通路被抑制与SCLC的发生发展高度相关，其配体DLL3被认为是治疗SCLC最有潜力的靶点之一。

DLL3是通过高通量测序所鉴定的一个非典型的Notch通路配体，该配体是由619个氨基酸组成的单次跨膜蛋白，完整结构包含1个DSL结构域、1个胞内结构域以及6个表皮生长因子样结构域(即结构域EGF1、EGF2、EGF3、EGF4、EGF5和EGF6)，是SCLC发生与发展的重要靶标。免疫组织化显示该靶点在正常组织中几乎不表达，并且在其他肿瘤中也不表达，然而特异性地在神经内分泌肿瘤中大量表达，约80％的SCLC的肿瘤组织和癌细胞表面存在高水平的DLL3，约85％复发的SCLC同样高表达DLL3蛋白，是SCLC的组成型表达受体。DLL3在正常组织中不表达，而在神经内分泌肿瘤例如SCLC中特异性地表达，使得其成为抗体或抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)开发的靶点之一。

目前有多个靶向DLL3靶点的药物正在开发，主要有双特异抗体、细胞治疗和ADC药物(例如参见CN104520324A)。Rova-T是艾伯维开发的第一个靶向DLL3靶点的ADC药物，也是SCLC在临床研究的第一个靶向治疗药物，该药利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物PBD输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用，但该药在临床3期研究中，因细胞毒活性药物PBD毒副作用太大，患者不可耐受，进而导致有效性不足，目前已终止开发。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中抗DLL3抗体的不足、以及针对临床上尚未成功开发出靶向DLL3的ADC药物的现状，而提供了一种全新的抗DLL3抗体，靶向DLL3的ADC、其中间体、制备方法及应用。针对现有技术中缺乏靶向DLL3的抗体药物偶联物的缺陷，本发明所述的抗体药物偶联物可以实现治疗包括SCLC在内的具有神经内分泌特征的肿瘤病人的效果。本发明主要通过以下技术手段解决上述技术问题。

本发明提供了一种抗DLL3抗体，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)；其中，