[发明专利]一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种硫代七元环衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：本发明的新型硫代七元环衍生物可以用于预防或治疗程序性细胞坏死所引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病，可以作为预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂使用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物及其应用。

背景技术

细胞作为生命体的基本单位，其生存与死亡对于生物个体的发育、进化以及组织器官的生理代谢和平衡起着重要的作用。细胞的死亡方式可分为主动死亡和被动死亡。细胞的主动死亡包括细胞凋亡、程序性细胞坏死、细胞焦亡、铁死亡以及自噬性细胞死亡，其中程序性细胞坏死是由死亡受体介导、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞自主死亡方式，主要受受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3，RIPK3)和混合系列蛋白激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain like protein，MLKL)调控。程序性细胞坏死的发生首先是TNF与细胞膜上的TNF受体1结合，通过TNF受体1驱动RIPK1和RIPK3形成磷酸激酶复合物并磷酸化下游靶蛋白MLKL诱导MLKL的多聚化，MLKL多聚体转移至细胞膜上，导致细胞膜肿胀、破裂，释放出大量炎症因子，诱发炎症。引起相关炎症疾病。

RIPK1作为该通路的重要节点，RIPK1激酶抑制剂的研究对程序性细胞坏死相关疾病尤为重要。首个RIPK1抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)单独和与其他抗癌药组合进行了I/II期临床试验；DNL747已进入I期临床试验用于治疗阿尔兹海默症以及肌萎缩侧索硬化；DNL758是一种不易透过大脑屏障的RIPK1抑制剂，目前用于治疗风湿性关节炎和牛皮癣等自身免疫疾病并对其进行临床前评估。但是，现有的抑制剂存在许多缺陷，如临床数据显示体内无效或者毒性，口服生物利用度低等问题限制了其临床研究。

所以，研究和发现一种有效的、选择性的小分子RIPK1的抑制剂对于临床程序性坏死相关疾病十分重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物。

本发明的第二个目的是提供一种所述抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一种硫代七元环衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：

其中，R₁选自氢、C1～C5烷基；

R₂选自氢、-Si(CH₃)₃、

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇各自独立的选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、-OCF₃、卤素(氟、氯、溴、碘)、-COOR₈、-NO₂、-CN、-CF₃；R₈选自C1～C5烷基。

较优选的，所述硫代七元环衍生物中，

R₁选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基；

R₂选自氢、-Si(CH₃)₃、