[发明专利]FLT3抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体公开了一种FLT3抑制剂(Sitravatinib)在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。Sitravatinib可靶向结合FLT3‑ITD，抑制FLT3‑ITD及其耐药突变FLT3‑ITD‑TKD的激酶活性，从而展现出对FLT3‑ITD及其突变FLT3‑ITD‑TKD阳性的急性髓系白血病的良好治疗效果。本发明的Sitravatinib对比AC220，Gilteritinib治疗FLT3‑ITD具有优势治疗作用以及对AC220，Gilteritinib耐药的FLT3‑ITD‑TKD突变细胞具有优势治疗作用，表现出很好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种FLT3抑制剂(Sitravatinib)在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。

背景技术

急性髓细胞白血病(AML)是造血祖干细胞的恶性克隆性疾病。AML是成人最常见的急性白血病，发病率及死亡率均非常高。目前，强化化疗和异基因造血干细胞移植是其主要治疗手段，然而，AML的预后很差，成人患者的5年生存率只有约20％。AML患者中最常见的突变为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变，约30％AML病例发生FLT3突变，FLT3属于III型受体酪氨酸激酶家族成员，在许多造血祖细胞的表面表达，FLT3信号对造血干祖细胞的正常发育至关重要。内部串联重复(ITD)是最常见的FLT3突变类型(FLT3-ITD；约占所有AML的25％)，另外约有7-10％的患者存在FLT3酪氨酸激酶域突变(FLT3-TKD)。这两种形式的突变都可以导致FLT3的异常激活并引起STAT5、PI3K和MAPK多个胞内信号通路的异常激活，这些信号通路的激活可以促进AML细胞的增殖或者抑制AML细胞凋亡。FLT3-ITD与AML患者的不良预后密切相关，因此，靶向FLT3-ITD是一种可行的AML治疗方式。目前已经开发出许多FLT3抑制剂，其中索拉非尼(sorafenib)、奎扎替尼(AC220)、吉瑞替尼(Gilteritinib)已经被批准在临床使用。尽管FLT3抑制剂在FLT3-ITD阳性AML患者的临床治疗上可产生较好的治疗效果，但大多数患者在治疗后的几个月至一年内容易出现耐药进而导致疾病复发和进展。FLT3-TKD区域的继发突变如D835位点突变(D835F/H/V/Y)，F691L，Y842C是FLT3抑制剂耐药、复发的重要原因，其中F691L突变是目前所有临床使用的FLT3抑制剂都无法克服的耐药突变，被称之为“守门人突变”。因而，开发新的可以克服FLT3-ITD-TKD耐药突变的FLT3-ITD靶向抑制剂是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种FLT3抑制剂(Sitravatinib)在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明提供了一种FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐在制备因FLT3-ITD激酶或FLT3-ITD-TKD突变型激酶异常激活而导致的疾病的药物中的应用，所述FLT3抑制剂为Sitravatinib。

Sitravatinib(MGCD516,MG-516)是一种新型的、靶向多种激酶的FLT3抑制剂，包括c-Kit，PDGFRβ，PDGFRα，c-Met和Axl。Sitravatinib在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤等实体瘤的治疗中都显示出较好的治疗效果。经过实验可得，本发明的Sitravatinib可以治疗因FLT3-ITD激酶或FLT3-ITD-TKD突变型激酶异常激活而导致的疾病，尤其是FLT3-ITD及FLT3-ITD-TKD耐药突变阳性的急性髓系白血病。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述疾病包括急性髓系白血病。

Sitravatinib可靶向结合FLT3-ITD，抑制FLT3-ITD及其耐药突变FLT3-ITD-TKD的激酶活性，从而展现出对FLT3-ITD及其突变FLT3-ITD-TKD阳性的急性髓系白血病的良好治疗效果。