[发明专利]一种尼可地尔脂质体、制备方法及其制剂

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种尼可地尔脂质体、制备方法及其制剂。本发明利用脂质体技术对热不稳定药物尼可地尔进行包封，通过优选脂质体膜材料，优化制备工艺，筛选缓冲溶液，制造脂质体膜内外pH差，通过pH梯度法制备尼可地尔脂质体，显著提高了脂质体的载药量和包封率，提高了脂质体的稳定性，从而进一步提高了尼可地尔制剂的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种尼可地尔脂质体、制备方法及其制剂。

背景技术

尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：硝酸酯类作用是扩张静脉和心外膜冠状动脉，以及开放K+-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用是降低心脏前后负荷，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，并防止冠状动脉痉挛。扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。

尼可地尔主要有片剂和冻干粉针剂两种剂型。但是尼可地尔本身热不稳定性药，对温度较为敏感。

中国专利CN101474161公开了一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，其通过酸碱调节剂调节中间体溶液pH值为5.0～8.0，将冻干过程中二次升华温度控制在5℃～20℃之间，来提高药物含量和稳定性。

脂质体技术通过封闭的囊泡结构可以保护不稳定的药物，免受体外环境的影响，提高药物稳定性，目前尼可地尔脂质体相关的研究报道较少。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供了一种尼可地尔脂质体的制备方法，利用脂质体载药技术将尼可地尔进行包封，使尼可地尔免受外部环境影响，提高其稳定性。

具体而言，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种尼可地尔脂质体的制备方法，包括以下步骤：

(1)空白脂质体制备：将磷脂、膜流动性调节剂、酪朊酸钠溶于适量有机溶剂，加入适量甘氨酸-盐酸缓冲溶液，减压旋转蒸发，挤压，形成空白脂质体薄膜；

(2)内外梯度的空白脂质体制备：用盐酸-巴比妥钠缓冲溶液调节步骤(1)得到的空白脂质体薄膜，使其形成内外pH梯度；

(3)尼可地尔装载：将尼可地尔溶于适量有机溶剂，与步骤(2)形成梯度的空白脂质体薄膜在0-20℃孵育包封，振摇，浓缩，干燥，即得尼可地尔脂质体。

酪朊酸钠具有亲水基团和疏水基团，因而具有一定的乳化性。值得特别注意的是由于酪朊酸钠耐热好，在特定的pH条件处理下可大大提高其乳化力。

进一步的，以重量份比，尼可地尔：磷脂：膜流动性调节剂：酪朊酸钠＝1-3：2-10：1-3：0.5-2。

进一步的，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种。

优选为，磷脂酰肌醇。

进一步的，所述膜流动性调节剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸中的一种或多种。

优选为，十八胺。

进一步的，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、三氯甲烷、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。

优选为，乙醇和三氯甲烷的混合溶剂。

进一步的，所述甘氨酸-盐酸缓冲溶液的pH＝2.2-5.0。

进一步的，所述盐酸-巴比妥钠缓冲溶液的pH＝6.8-9.6。

具体的，所述尼可地尔脂质体的制备方法，包括以下步骤：