[发明专利]小分子化合物Salubrinal在制备治疗或改善肌少症的药物中的应用

说明书

本发明属于生物技术领域，具体涉及小分子化合物Salubrinal在制备治疗或改善肌少症的药物中的应用。本发明通过细胞实验发现Salubrinal可以改善H₂O₂诱导的肌管细胞损伤，这可能与其调控eIF2α/ATF4通路有关。Salubrina l可能通过eIF2α信号通路抑制ERS从而减轻H₂O₂诱导的肌损伤，为老年肌少症的治疗提供新的药物研究方向，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及小分子化合物Salubrinal在制备治疗或改善肌少症的药物中的应用。

背景技术

肌少症是与衰老相关，以骨骼肌质量和力量或功能的进行性和全身性损失为特征的综合征；随着人口老龄化问题，肌少症的发病率越来越高，严重影响患者的健康和生活质量，还给社会带来沉重的经济负担；因此预防和治疗肌少症是当下必须重视的公共健康问题。

肌少症的病因可分为原发性和继发性，原发性病因主要是指随着年龄的增长，人类机体老化引起的各种机制导致骨骼肌量的流失和功能的下降，继发性病因是指除外老化以外的致病原因；本发明主要关注的是原发性肌少症即老年肌少症。目前肌少症的防治措施主要包括：有针对性的运动疗法、充足的营养干预和药物治疗，但由于肌少症分子机制尚不完全明确，目前缺乏有效的治疗方法来预防或治疗肌少症，故对肌少症发病机制的研究一直都是研究的热点。

老年肌少症病理生理机制是复杂的，涉及氧化应激、线粒体功能失调、蛋白质代谢失衡、炎症、细胞凋亡、卫星细胞功能障碍、运动减少、神经-肌肉功能减弱、增龄相关激素变化等。这些复杂的病理生理机制在人体衰老过程中均可出现，它们为肌少症的治疗提供大量潜在的治疗靶点，但在肌少症发病过程中多种靶点和信号通路的发现也使临床转化变得更加复杂。

增龄是肌少症的首要危险因素，随着年龄增加，身体机能减退，内环境稳定和应激能力下降，即出现衰老；随着细胞逐渐衰老，受损的蛋白质在内质网腔中逐渐积累，引发ERS(endoplasmic reticulum stress，内质网应激)。Ikeyama等发现衰老时老鼠肝脏和胰脏CHOP(C/EBP homologous protein，C/EBP同源蛋白)的基础表达水平增高；提示衰老机体存在普遍的慢性ERS。

内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要膜性细胞器，当内源或外源性的刺激导致内质网折叠蛋白质的功能发生紊乱时,大量未折叠或错误折叠的蛋白质累积在内质网腔内,引起内质网内稳态失衡，即ERS；激活UPR(unfolded protein response，未折叠蛋白反应)，调节下游通路，主要有三种途径：PERK(protein kinase RNA-like ERkinase，PKR样内质网激酶)-eIF2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，真核翻译起始因子2α)，IRE1α(inositol-requiring enzyme 1，肌醇需求酶1)，XBP-1(X-box-binding protein 1，x-box结合蛋白1)和ATF6(activating transcription factor 6，转录激活因子6)，进而调控凋亡、炎症、自噬、氧化应激等，帮助应激细胞恢复自稳态。

Salubrinal是一种人工合成的高选择性的eIF2α去磷酸化小分子抑制剂(480Da，C₂₁H₁₇Cl₃N₄OS)，可以激活细胞内eIF2α磷酸化，从而减少ERS诱导的细胞凋亡。研究表明,Salubrinal对肿瘤、关节炎、百草枯中毒等疾病具有治疗效果，对心肺复苏模型及脑出血模型具有神经保护作用。

尽管研究证实Salubrinal通过调控eIF2α相关信号通路可以缓解许多疾病，但其在老年性肌少症中的作用尚不清楚。

发明内容