[发明专利]一种降糖药群体药代动力学模型构建方法及其应用

说明书

本发明提供一种降糖药群体药代动力学模型构建方法，包括以下步骤：先开发PK模型，得到受试者个体PK参数值，可以用于线性或非线性PK‑PD模型的构建；所述的PD模型为以AUC或血药浓度驱动的间接效应模型。基于国内外临床数据，通过模型构建和拟合，探索降糖药物药代动力学特征，对影响药物在受试者群体中PK变异的来源和程度进行鉴定并定量研究，并评估可能需要进行开发的PD模型。对影响药物在健康受试者和T2DM患者群体中PD变异的来源和程度进行定性和定量探索。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种降糖药群体药代动力学模型构建方 法及其应用。

背景技术

药代动力学(pharmacokinetic，PK)和药效动力学(pharmacodynamic，PD)分别 研究机体对药物的处置过程和药物对机体的作用，两者在体内是同步进行的不可 分割的统一整体，药代动力学/药效动力学(P K/P D)模型将药代动力学与药效动 力学进行结合，使人们深入理解药物的体内过程与起效过程。目前，PK/PD在新 药研发的各个阶段、治疗药物监测和临床个体化用药等方面已经得到了广泛的重 视和应用^[1]。

降糖药一般指针对糖尿病病人起到降糖作用的药物，目前市场上的降糖药种 类和数量众多，还有许多新型降糖药及其制剂也处在研发之中。对于新型药物的 药代动力学研究是评价药物的一个重要指标。

PK/PD模型整合了药物与机体相互作用的有关信息，使我们从更高的层次理 解药物起效的整个过程，并进行定量描述。NN2211即利拉鲁肽，是一种半衰期 较长的GLP-1类似物，可每天皮下给药1次。在此药物的I期临床试验中，研究 人员采用PK/PD模型方法评价了NN2211在健康人体中对胰岛素和血糖的作用。 受试者分为9个组，1组为安慰剂对照，其它8组为剂量由低到高的给药组。由 于N N2211对血糖在正常值的健康人群没有促胰岛素分泌作用，故而在给药后 9h(利拉鲁肽的T max)给以3m i n的静脉输注葡萄糖，使血糖升高，以观测药物 对胰岛素和血糖的作用。基于药物作用和机体血糖调节机制建立PK/PD模型。^[1]

Mage r等在N N2211的P K/P D模型基础上稍加改动，建立了艾塞那肽在健 康和糖尿病人群中的PK/PD模型。健康和糖尿病受试者进行5h的高葡萄糖钳夹 试验，并于1-2h期间静脉滴注艾塞那肽注射液，全程监测血糖和胰岛素浓度。^[2]

基于不同药物，不同实验数据，建模的方式可能是类似的，但建模的结果肯 定是不同的，每一个模型事实上都有其特异性。具体到不同的药物，更是具有巨 大差异，现有技术中对于PB-119和PB-201的群体药代动力学模型研究较少。

[1]李新刚,周田彦,卢炜,等.药代动力学/药效动力学模型在降糖药物评价中的应用[J]. 药品评价,2014(10):6.

[2]Gabrielsson J,Jusko WJ,Alari L.Modeling of dose-response-timedata:four examples of estimating the turnover parameters and generatingkinetic functions from response profiles[J]. Biopharm Drug Dispos,2000,21(2):41-52.

发明内容

为了解决上述问题，通过群体药代的方法模拟降糖药物在不同人种的PK行 为，基于国内外临床数据，通过模型拟合，探索降糖药物在健康受试者和2型糖 尿病患者(T2DM)体内的药代动力学特征，对影响药物在受试者群体中PK变 异的来源和程度进行鉴定并定量研究。通过定量药理学模型的验证，了解降糖药 在健康受试者和T2DM的药效动力学特征，并评估可能需要进行开发的PD模 型。对影响药物在健康受试者和T2DM患者群体中PD变异的来源和程度进行定 性和定量探索。