[发明专利]miR-181a在制备治疗非依赖于BCR-ABL1的耐药性CML药物中的应用

说明书

本发明公开了miR‑181a在制备治疗非依赖于BCR‑ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病药物中的应用，所述的非依赖于BCR‑ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病是指不存在以下任一种突变的伊马替尼耐药性细胞株：T315I、E255K、E255V、G250E、Q252H、Y253H。miR‑181a mimcs能够有效抑制非依赖于BCR‑ABL1的耐药CML细胞生长，经过miR‑181a治疗后的B‑NDG小鼠体重下降较慢，K562‑IMR/luciferas细胞在体内增殖被抑制，miR‑181a在体内和体外均能克服CML耐药性。

技术领域

本发明属于生物药物领域，具体涉及miR-181a在制备治疗非依赖于BCR-ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病(CML)药物中的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病是一种血液系统恶性肿瘤，BCR-ABL1融合蛋白是慢性粒细胞白血病发病机制中的核心角色，导致造血细胞克隆性扩增。

在慢性粒细胞白血病(CML)的治疗中，患者容易出现伊马替尼耐药情况，给临床治疗带来挑战。

依据ABL1突变与否，CML患者的耐药性可分为依赖于BCR-ABL耐药和不依赖于BCR-ABL耐药两种情况。BCR-ABL依赖性耐药的原因可能包括：(1)BCR-ABL1中的ABL1发生了突变，最常见是T315I；(2)BCR-ABL1过表达。

在第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物上市后，这种依赖于BCR-ABL1的耐药CML的临床治疗已经取得了很好的效果。然而，在不依赖于BCR-ABL1的耐药CML治疗中，由于发病原因复杂、多样，临床治疗没有行之有效统一的治疗方案，因而这种耐药症状的临床挑战性更大。

发明内容

本发明的目的在于提供miR-181a在制备治疗非依赖于BCR-ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病(CML)药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

miR-181a mimics在制备治疗非依赖于BCR-ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病(CML)药物中的应用；

所述的非依赖于BCR-ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病是指不存在以下任一种突变的伊马替尼耐药性细胞株：T315I、E255K、E255V、G250E、Q252H、Y253H；

所述的伊马替尼耐药性细胞株是指K562-IMR和KCL22-IMR；

所述miR-181a mimics的序列为：5’-aacauucaacgcugucggugagu-3’；

所述的药物还含有其他活性成分和辅料(载体)；

所述的辅料(载体)优选缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等；

所述药物的剂型为气雾剂、片剂、胶囊剂、滴丸、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质剂、透皮剂、口含剂、栓剂或冻干粉针剂等。

本申请发现，转染miR-181a mimics抑制慢性粒细胞白血病耐药细胞增殖和软琼脂克隆形成能力，还有在移植人源K562-IMR/luciferase的B-NDG小鼠模型发现miR-181a可以抑制体内外CML耐药。

miRNAs被认为是肿瘤预后的潜在生物标志物，miR-181a在血液系统恶性肿瘤的预后和预测方面是非常有前景的。白血病干细胞被认为是出现伊马替尼耐药性和慢性粒细胞白血病复发的主要原因之一。

CML耐药细胞经过miR-181a处理，c-kit阳性细胞的比例有所降低。CD34是白血病干细胞常用标志物。CML耐药细胞经过miR-181a处理，CD34阳性细胞的比例有所降低。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：