[发明专利]2-氯-嘧啶-5-甲醛的制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑氯‑嘧啶‑5‑甲醛的制备方法，该制备方法包括以下步骤：步骤S1：对乙酸类化合物进行甲酰化反应，得到步骤S2：使包含有和尿素的溶液进行缩合反应，得到步骤S3：对进行闭环反应，得到步骤S4：对进行氯化反应，得到2‑氯‑嘧啶‑5‑甲醛。基于上述制备过程，本发明原料成本更低、利用率更高、中间产物稳定性更佳、反应过程更平稳、且产物收率更高，进而更适用于工业化批量生产，工业化应用前景更佳。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-氯-嘧啶-5-甲醛的制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物，一种在六元环的1位和3位上有两个氮原子的芳香族化学分子，因其具有优异的生物活性而受到了广泛的研究关注。嘧啶类化合物具有多种生物学特性，包括抗结核、抗生素、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗疟疾、抗癌和抗肿瘤作用以及抗HIV活性。其中，2-氯-嘧啶-5-甲醛是一个重要的药物中间体，且目前国内外对高效、低成本、环境友好的2-氯嘧啶-5-甲醛中间体制备工艺的要求越来越高。

关于2-氯-嘧啶-5-甲醛的合成技术，目前关于研究合成的路线很少，现有技术中如CN109369539A公开了一种2-氯嘧啶-5-甲醛的合成方法报道：使用格氏法合成2-氯嘧啶-5-碳醛，其合成路线如下所示：

但是，该制备方法原料成本高且性质不稳定，具有高风险因素，这不仅提高了制造成本，也增加了生产风险，并不适宜大规模工业化应用。

现有技术中如CN109928933A也公开了一种2-氯嘧啶-5-甲醛及其制备方法报道：用盐酸氯甲脒处理阿诺德盐，其合成路线如下所示：

但是，该方法存在一些安全问题，如吸湿性强，对原料具有腐蚀性，以及制造成本高及收率低。

综上，现有技术中的2-氯嘧啶-5-甲醛制备方法均存在原料昂贵，难以获得，反应风险高以及环保性较差等问题，故而，有必要提供一种新的2-氯嘧啶-5-甲醛制备方法，以改善上述问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2-氯-嘧啶-5-甲醛的制备方法，以解决现有技术中在制备2-氯-嘧啶-5-甲醛时存在的成本高、风险高、环保性较差等问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氯-嘧啶-5-甲醛的制备方法，制备方法包括以下步骤：步骤S1：对乙酸类化合物进行甲酰化反应，得到中间产物A；步骤S2：使包含有中间产物A和尿素的溶液进行缩合反应，得到中间产物B；步骤S3：对中间产物B进行闭环反应，得到中间产物C；步骤S4：对中间产物C进行氯化反应，得到2-氯-嘧啶-5-甲醛；其中，乙酸类化合物为中间产物A为X表示Cl或Br；中间产物B为中间产物C为

进一步地，步骤S1包括：将乙酸类化合物、N-N-二甲基甲酰胺及三氯氧磷混合以进行甲酰化反应；优选地，乙酸类化合物、N-N-二甲基甲酰胺及三氯氧磷的摩尔比为1:(12～14):(8～9)。

进一步地，乙酸类化合物为溴乙酸时，步骤S1包括：在惰性气体氛围下，在0～5℃温度条件下，先向N-N-二甲基甲酰胺中以0.05～0.1mL/s的滴速滴加三氯氧磷，再向N-N-二甲基甲酰胺中每隔5～15min、分3～8次加入溴乙酸，形成第一混合液；使第一混合液在85～95℃温度条件下搅拌5～10h后，再在0～5℃温度条件下，向第一混合液中以0.05～0.1mL/s的滴速依次滴加质量浓度为35～45％的溴化氢水溶液及四氢呋喃，形成第二混合液；使第二混合液在20～25℃温度条件下搅拌20～40min，得到中间产物A；优选地，溴化氢的用量为溴乙酸重量的1.0～1.2倍；四氢呋喃的用量为溴乙酸重量的8～12倍。