[发明专利]一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用

说明书

本发明涉及一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用，所述GLUT1抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其衍生物中的一种或几种：其中，X为单键或者C1‑C6亚烷基；R¹为取代或未取代的C3‑C10环烷基或者取代或未取代的C3‑C10杂环烷基；R²为C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷硫基，C1‑C6烷烯基，取代或未取代的C3‑C10环烷基，取代或未取代的C3‑C10杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环。具有更好的GLUT1抑制活性和更为优秀的ADMET性质，具有非常好的应用前景，为后续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用。

背景技术

肿瘤是影响人类平均寿命的重要原因之一，其增殖过程需要人体提供大量能量。葡萄糖是肿瘤细胞代谢所需能量的主要来源，葡萄糖的大量消耗必然伴随着葡萄糖的大量摄入，因此肿瘤细胞内涉及葡萄糖摄入的蛋白呈现出过表达现象。

葡萄糖转运体(glucose transporters,GLUTs)主要负责调节细胞摄取葡萄糖。目前已有14种GLUTs亚型被发现，它们分别被命名为GLUT1–GLUT12、HMIT和GLUT14。其中，GLUT1蛋白是人体中含量最高，分布最广的GLUTs蛋白亚型。GLUT1蛋白主要负责为体细胞的生长、增殖和分化提供能量。GLUT1蛋白亦称为SLC2A1蛋白、HepG2葡萄糖转运蛋白。GLUT1蛋白由SLC2A1基因编码，共包含了492个氨基酸，其分子量为54,084Da。它的三维结构除了具有MFS家族中大多数蛋白都存在的12次跨膜α-螺旋结构之外，还存在4个α-螺旋构成的胞内结构，该结构又被称之为ICH(intracellular helical bundle)结构。

由于癌细胞需要更高的能量摄入以维持其高速增殖，其表达的GLUT1蛋白水平远超于正常细胞。因此通过抑制GLUT1蛋白的转运活性可以有效降低癌细胞能量摄取，达到抗肿瘤目的。因此GLUT1蛋白是目前非常具有研究前景的抗肿瘤靶点之一。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用。具有更好的GLUT1抑制活性和ADMET性质，为后续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个目的是：提供一种GLUT1抑制剂，所述GLUT1抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其药学上可接受的盐：

其中，X为单键或者C1-C6亚烷基；R¹为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C3-C10杂环烷基；R²为C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷烯基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；取代的所述C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、苯基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-OH、-NH₂、-CN、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基。

本发明的有益效果是：本发明提供的GLUT1抑制剂是通过深度学习捕获葡萄糖模型、获取GLUT1蛋白转运葡萄糖模型以及GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型，对GLUT1抑制剂结合口袋的分析，采用虚拟对接技术对化合物库进行筛选和分析，得出上述GLUT1抑制剂，因此具有更好的GLUT1抑制活性和更为优秀的ADMET性质，具有非常好的应用前景，为后续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础，具有很高的科学价值。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。