[发明专利]一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用

权利要求书

1.一种GLUT1抑制剂，其特征在于，所述GLUT1抑制剂包括结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其衍生物中的一种或几种：

其中，X为单键或者C1-C6亚烷基；R¹为取代或未取代的C3-C10环烷基，或者取代或未取代的C3-C10杂环烷基；R²为C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷烯基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；取代的所述C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-OH、-NH₂、-CN、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基。

2.根据权利要求1所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，X为单键或C₁-C₃亚烷基；R¹为取代或未取代的C₄-C₆环烷基，或者取代或未取代的C4-C6杂环烷基；R²为C₃-C₆烷氧基，C3-C6烷硫基，取代或未取代C4-C10环烷基，取代或未取代的C4-C10杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；其中取代的所述C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、芳基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-OH、-NH₂和-CN。

3.根据权利要求1所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，所述衍生物包括互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1-3任一项所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，所述GLUT1抑制剂为：

1-(2-羟基环戊基)-3-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)脲；

或1-(4-羟基环己基)-3-(4-甲氧基苄基)脲；

或1-(2-羟基环己基)-3-(1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙基)脲；

或1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(1-(4-(2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)乙基)脲；

或1-(1-(4’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)丙烷-2-基)-3-(2-甲氧基环己基)脲；

或1-(4-(1-(甲硫基)乙基)苯乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)脲。

5.一种如权利要求1-4任一项所述的GLUT1抑制剂的虚拟筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1:构建GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型，挑选适合开发选择性GLUT1抑制剂的结合位点；

S2:基于现有的化学库进行虚拟筛选获得待预测的先导化合物；

S3:通过分子动力学模拟进一步验证待预测的先导化合物，并完成化合物ADMET预测，得到先导化合物；

S4:对先导化合物进行化学合成与活性测试，得到所述GLUT1抑制剂。

6.根据权利要求5所述的GLUT1抑制剂的虚拟筛选方法，其特征在于，所述GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型的构建，包括以下步骤：

S1-1:根据已报道的GLUT1三维晶体结构，在纯水溶剂和葡萄糖溶剂中，分别进行分子动力学模拟以获取GLUT1蛋白捕获葡萄糖模型；

S1-2:通过分子对接确定GLUT1蛋白对外开放构象中不同葡萄糖亚稳态结合姿态，通过分子动力学模拟以获取GLUT1蛋白转运葡萄糖模型；

S1-3:将已报道的GLUT1蛋白转运激动剂和抑制剂通过分子对接获得高亲和力姿态，并通过分子动力学模拟与GLUT1蛋白转运葡萄糖模型进行对比，获得模拟的GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型。

7.一种如权利要求1-4任一项所述的GLUT1抑制剂的应用，其特征在于，所述GLUT1抑制剂作为活性成分用于制备抗肿瘤药药物或制备抑制细胞转运通道GLUT1的试剂。