[发明专利]一种血浆来源的外泌体lncRNA在制备药物性肝损伤生物标志物中的应用

说明书

本发明公开了一种血浆来源的外泌体lncRNA在制备药物性肝损伤生物标志物中的应用，所述lncRNA包括NONCODE TRANSCRIPT ID为NONRATT018001.2的lncRNA。本发明公开了能够将lncRNA应用于肝损伤生物标志物的制备，尤其是用来检测外源性化合物引起的肝损伤，检测的敏感度高且检测方法和试剂简单，能够被广泛应用于检测药物性肝损伤，其检测结果可靠，可以单独检测或者联合其他指标共同评价肝损伤。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及血浆来源的外泌体lncRNA在制备药物性肝损伤生物标志物中的用途。

背景技术

肝脏是体内最重要的代谢器官，也是外源性毒物在体内的主要靶器官之一。肝脏对化学物质损伤的易感性是由其特殊的解剖学位置和生理生化功能所决定的。由于肝脏在解剖学上接近来自消化道的血液供应，是经消化道吸收的毒物发挥其毒性作用的首要靶位；肝脏具有浓聚和转化外源性化学物质的能力，在排泄外源性化合物质及其代谢产物到胆汁的过程中发挥重要作用。因此，当机体接触外源性毒物时，肝脏比其他器官更常发生毒性反应。因此急需建立发现和确证新的肝损伤生物标志物，能够早期发现肝损伤，并可以反映肝脏损伤的改善或加重，甚至能反映损伤的机制。

药物诱导的肝损伤（Drug Induced Liver Injury，DILI）或称为药物性肝损害，是指由于药物和/或其代谢产物引起的肝脏损伤，其可以发生于以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损伤。临床上DILI是导致急性肝衰竭并导致死亡的主要原因，同时也是导致市售药品撤市的一项主要因素。据统计，美国至少13 %的急性肝衰竭是由DILI引起。另外，目前临床上使用的药物中至少已超过1100种药物与肝脏损伤相关，尽管报道的DILI的发生率在1/10000～1/100000范围之内，但由于一些病例的失诊或未及时报告，DILI的实际发生率要远远高于上述范围。

针对DILI可能导致严重的临床不良事件发生，欧洲药品管理局（EMEA）于2008年颁布了“Non-Clinical Guideline on Drug-Induced Hepatotoxicity”指导原则，美国FDA也于2009年颁布了“Drug-Induced Liver Injury：Premarketing Clinical Evaluation”指导原则，以帮助医药企在新药研发过程中全面深入地评估DILI的风险。

近半世纪以来，传统的生物标志物一直在临床上用于DILI的检测，如丙氨酸转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBD）等。ALT与AST存在于肝细胞内，在药物性肝损伤的过程中，血清中的ALT及AST升高，这与肝细胞的死亡及其释放内容物相关。血清ALP的升高和胆管上皮细胞损伤相关，TBIL的升高可能反映了肝细胞功能受损，或与胆红素生产与加工有关。然而，尽管现有的肝损伤生物标志物如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等可标识肝脏损伤或功能改变，但这些指标因缺乏特异性（其他脏器或组织损伤也可致其活性增加）及其与组织形态学数据的一致性较差导致其已不能满足及早并准确地评估DILI风险。

随着肝损伤研究的逐渐深入，发现了一些新的肝脏毒性损伤的检测指标。最近发现2种新的DILI生物标志物：谷氨酸脱氢酶（GLDH）和miRNA-122这2种生物标志物均已收到美国食品和药物管理局和欧洲药物管理局的支持信，支持作为肝脏特异性候选生物标志物。