[发明专利]二氢吡啶螺[3,4’]吲哚和四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚-5-酮类骨架及制备

说明书

本发明涉及二氢吡啶螺[3,4']吲哚和四氢吡啶并呋喃[2,3‑b]吲哚‑5‑酮两类吲哚骨架及其制备方法，本发明所提供的方法通过以吲哚取代β‑氨基丙烯酸酯衍生物或Boc吲哚取代β‑氨基丙烯酸酯衍生物为底物，在高价碘试剂、路易斯酸和有机溶剂存在的条件下，室温发生反应实现，本发明提供的两类生物碱骨架的制备方法原料易得，反应条件温和，操作简单，无需对原料进行预先官能团化，底物适用范围广，收率高。有利于潜在生物活性化合物及天然产物的生产和处理。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及二氢吡啶螺[3,4’]吲哚和四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚-5-酮类生物碱骨架及其制备方法。

背景技术

二氢吡啶螺[3,4’]吲哚和四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚-5-酮这两类含吲哚生物碱骨架广泛存在于天然产物和具有多种药理活性的小分子化合物中。因其独特的螺吲哚片段、吲哚稠环结构以及广泛生物活性，引起了有机化学家和药物化学家的研究兴趣。对于螺吲哚骨架的合成策略，通常采用昂贵过渡金属(Au，Ag，Ir，Rh，Pd等)催化底物中的不饱和键形成预亲电中心，随后发生类似芳香亲电取代反应；在2016年，Erik V.Van der Eycken课题组报道了一种利用银纳米粒子催化丙炔酰胺底物1a实现螺吲哚骨架1b的合成。(ACSCatal.2016，6，8156-8161)2017年，Xavier Guinchard课题组以N-炔丙基色胺2a为底物，JohnPhosAu(MeCN)SbF₆为催化剂经5-exo-dig环化过程实现了螺吲哚2b的合成。(Adv.Synth.Catal.2017，359，4036-4042)

近日，Jia课题组开发了一种钯催化的四取代环内烯胺3a的分子内对映选择性β-芳基化实现吲哚螺五元内酯3b的合成。(ACS Catal.2021，11，1827-1832)

Géraldine Masson课题组通过手性磷酸催化2-取代的3-吲哚甲醇4a与1,3-二烯氨基甲酸酯4a-1的环加成反应实现了具有四个连续立体中心的手性螺环己基-吲哚4b对映选择性合成。(J.Am.Chem.Soc.2021，143，11611-11619)

2017年，You课题组利用Ir催化吲哚衍生物5a的不对称烯丙基去芳构化反应实现了螺吲哚5b的合成。(Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，15093-15097)

对于四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚骨架至今只有Ma课题组实现其合成，即在强碱LiHMDS和I₂的作用下底物6a发生氧化环化串联反应实现四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚骨架6b的合成。但是该方法反应条件苛刻，底物适用性差。(Org.Lett.2012，14，1405-1407)

虽然对于1b-5b这类螺吲哚骨架的合成方法种类还有很多，(Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，614-621；J.Org.Chem.2020，85，3010-3019；Org.Lett.2020，22，1589-1593；Org.Lett.2020，22，3291-3296；Org.Lett.2019，21，9672-9676；Org.Biomol.Chem.2018，16，2039-2042)但是均有缺点：1)昂贵过渡金属的使用不仅造成资源浪费，环境污染，而且增加了合成成本，从而限制了其应用；2)底物制备复杂繁琐，步骤冗长，不利于后期官能团修饰和转化。综上所述，开发一种简单、高效、通用的合成方法制备二氢吡啶螺[3,4’]吲哚和四氢吡啶并呋喃[2,3-b]吲哚-5-酮这两类含吲哚生物碱骨架具有重要的意义。

发明内容