[发明专利]一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用

说明书

本发明属于药物制剂应用技术领域，提供了一种酶响应型二氧化硅纳米制剂、制备方法及应用。本发明拟采用辛伐他汀作为模型药物，然后将聚乙烯亚胺和透明质酸在介孔二氧化硅纳米粒外表面逐层修饰形成一种酶响应型二氧化硅纳米制剂。其制备步骤如下：1)在碱性条件下合成介孔二氧化硅纳米粒；2)将辛伐他汀负载到纳米颗粒的孔道之中；3)分别将聚乙烯亚胺和透明质酸逐层包覆在介孔二氧化硅纳米颗粒的外表面，最终得到一种酶响应型二氧化硅纳米制剂。本发明的一种酶响应型二氧化硅纳米制剂拥有粒径均匀、分散性好、高载药量和低毒性的特点，并且可以在病灶部位高浓度酶环境下触发酶响应特性释放药物来提高其抗动脉粥样硬化效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种酶响应型二氧化硅释纳米制剂、制备方法及应用。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是导致心血管疾病(cardiovascular disease)的主要原因之一。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特点是脂质滞留在中、大动脉壁，单核细胞浸润形成斑块，随着疾病的发展最终可导致心肌梗死、缺血性卒中等致命事件。传统的药物治疗包括降脂药物(如他汀类、贝特类)、血小板聚集抑制剂、抗高血压药物和抗糖尿病药物(如噻唑烷二酮类)等通常疗效低、副作用严重，因此需要开发新型药物载体来精确治疗动脉粥样硬化。因此，各种多种功能化的有机或无机纳米颗粒被用来对抗动脉粥样硬化。

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)因其具有高度有序的孔道、大表面积、高孔容、多种表面功能和良好的生物相容性而受到广泛关注。它们可以在内部或外部表面实现治疗药物高负载，同时以可控的方式释放药物。此外，通过修饰刺激应答的“开关”，可以进一步操纵药物的释放，在特定的环境刺激下可以将该“开关”移除，将密封的药物释放。此外，颗粒表面可与多种靶向配体偶联实现对目标细胞的精准给药。

动脉粥样硬化斑块部位和巨噬细胞内部存在大量透明质酸酶(HAase)，可以针对透明质酸(HA)修饰的纳米制剂触发酶响应特性，从而加速药物从孔道内部的泄露；此外，巨噬细胞表面大量的CD44受体可以特异性结合透明质酸修饰的纳米制剂，通过细胞内吞作用进入巨噬细胞并释放药物。在纳米颗粒表面通过静电吸附修饰一层聚乙烯亚胺(PEI)为透明质酸的化学修饰提供了大量的氨基基团。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种酶响应型二氧化硅纳米制剂，该纳米制剂拥有高载药量、低毒性、巨噬细胞靶向性以及斑块部位酶响应性药物释放的特点，具有具有酶响应性的二氧化硅纳米制剂是将辛伐他汀载入介孔二氧化硅纳米粒，然后通过将聚乙烯亚胺和透明质酸在介孔二氧化硅纳米粒外表面的逐层修饰形成，所制备纳米粒水合粒径为 100～220nm。

本发明的第二个目的是提供一种酶响应型二氧化硅纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)在碱性环境下制备介孔二氧化硅纳米粒，干燥煅烧后得到介孔二氧化硅纳米粒粉末；

2)将介孔二氧化硅纳米粒和辛伐他汀溶于溶剂中，反应至完全后收集样品，得到包载辛伐他汀的介孔二氧化硅纳米粒；

3)将聚乙烯亚胺加入到2)中获得的包载辛伐他汀的介孔二氧化硅纳米粒中，反应完全后收集样品，获得聚乙烯亚胺修饰的包载辛伐他汀的介孔二氧化硅纳米粒；

4)将活化后的透明质酸钠加入到3)中获得的聚乙烯亚胺修饰的包载辛伐他汀的介孔二氧化硅纳米粒中反应，反应完全后收集样品，最终得到一种酶响应型二氧化硅纳米制剂；

优选的，2)中所述抗动脉粥样硬化药物为辛伐他汀一种。

优选的，2)中所述溶剂为二氯甲烷一种。

优选的，2)中所述介孔二氧化硅纳米粒与辛伐他汀的质量比为＝2:1～2；所述辛伐他汀在溶剂中的浓度为15～30mg/ml。

优选的，3)中所述聚乙烯亚胺在溶液中的浓度为2mg/ml。