[发明专利]一种低温低浓度条件下制备替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的方法

说明书

本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的单晶培养方法，通过将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和较大剂量的乙腈溶解，然后降温析晶的简单方法，可以制备得到理想尺寸的单晶化合物，有利于替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结构确定。

技术领域

本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺半富马酸是吉利德开发的一种抗病毒药物，用于治疗HIV-1初治成年患者，后又被FDA批准用于治疗乙肝。现有技术中公开许多替诺福韦艾拉酚胺半富马酸的晶型及其制备方法。

其中CN1291994C说明书实施例4公开一种替诺福韦艾拉酚胺反丁烯二酸盐的制备方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺、富马酸和乙腈加入到反应器中，加热回流混合物溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤分离，乙腈洗涤干燥，制备得到的晶体化合物熔点为119.7-121.1℃，未见其他相关晶型相关数据。

CN103732594A说明书实施例3公开了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的制备方法，包括在反应器中加入10g替诺福韦艾拉酚胺、1.22g反丁烯二酸和100mL乙腈，混合加热到70-75℃溶解，过滤后冷却至60-65℃，加晶种，陈化30分钟，并且经2小时冷却至0-5℃，恒温18小时，过滤，冷乙腈洗涤。真空50℃干燥得到晶体化合物。X射线粉末衍射图谱的特征峰包括6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°。

单晶是结晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体在三维方向上由同一空间格子构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序。而单种或多种单晶在空间上经过堆积得到单晶型或多晶型，研究化合物的单晶结构，可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为化学领域研究提供广泛且重要的信息。但是现实中，有一定大小的理想单晶在自然界中是极为罕见的，而且很难在实验中生产。

CN108546274A提供一种通过溶剂挥发法制备替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2:1的摩尔比，在室温下溶解在25-50倍溶剂中得到混合液，将所得混合液放于容器中，部分封闭放于40～60℃下，挥发至无色透明单晶。而且说明书中表示通过溶剂挥发法只能在40～60℃才能得到无色透明单晶。

现有技术公开了多种制备替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶体化合物的方法，在制备过程中，一般情况下溶解替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的溶剂用量为10-50倍体积，但是在这种溶剂用量范围内，析晶体系中替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的溶度较大，经过多次尝试，发现析晶过程易倾向于得到不利于分析观察检测晶型结构的不规则大颗粒晶体，未能顺利得到规则的小颗粒单晶。

发明内容

基于上述技术问题，本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐单晶的培养方法。

本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐单晶的培养方法，包括：

1)在干净容器中加入替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和乙腈，室温溶解；

2)形成澄清溶液后降温至0-5℃，维持温度2-5天，容器底部可见晶体化合物；

3)倒去溶剂得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型。

优选地，容器为锥形瓶，管型瓶。

优选地，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和乙腈的比例为200-300g/mL。

优选地，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和乙腈的比例为300g/mL。

优选地，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的乙腈溶液缓慢降温至0-5℃。更优选地，降温至5℃。