[发明专利]铜催化末端炔烃的区域选择性碘化甲酰化生成(E)-β-碘代-α,β-不饱和醛

权利要求书

1.一种通过铜催化的末端炔烃与TMSCF₃和NaI的碘甲酰化反应，其特征在于，此反应通过使用廉价的CuI催化剂，合成具有多反应位点的(E)-β-碘代-α,β-不饱和醛，其中包含α-E-烯醛和β-Z-乙烯基碘结构单元，该方案不仅不需要复杂的配体和敏感的有机金属试剂，还表现出令人印象深刻的官能团耐受性和底物范围：芳基和烷基炔，以及含有末端炔烃的各种生物活性分子，都能够顺利地以高产率高选择性提供所需的双亲电(E)-β-碘代-α,β-不饱和醛产物；合成方法如下：向装有磁力搅拌的10mL Schlenk管中添加1a 0.30mmol，1.0当量、CuI 0.03mmol，0.1当量和2b NaI，0.60mmol，2.0当量；用泵抽真空后填充氮气，三次；然后，在N₂气氛下添加1.0mL超干溶剂四氢呋喃，2a TMSCF₃，0.75mmol，2.5当量，去离子水0.45mmol，1.5当量；该混合物在50℃下搅拌12小时；冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释后，加入适量水，再用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，并加入适量的无水Na₂SO₄脱水合并的有机层，在减压下浓缩；粗产物在硅胶上通过柱色谱分离方法，得到纯化的(E)-β-碘代-α,β-不饱和醛；

其中所述R₁为芳香性基团或烷烃基团；

由于双亲电(E)-β-碘代-α,β-不饱和醛是多用途的合成中间体，具有多个不同的亲电位点用于下游合成应用，开发了产品的多种合成转化，需要保护这些合成应用方案；将从烯基碘的转化、烯醛的酯、烯醛的酯化及还原和合成药物分子几个方面进行；合成方案如下：向装有磁力搅拌的10mL Schlenk管中添加30.30mmol，1.0当量、Pd(PPh₃)₄0.006mmol、碳酸钠NaCO₃，0.60mmol，2.0当量和芳基苯硼酸0.45mmol，1.5当量；用泵抽真空后填充氮气，三次；然后，在N₂气氛下添加1.0mL超干溶剂甲苯和乙醇V:V＝3:1；该混合物在70℃下搅拌12小时；冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释后，加入适量水，再用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，并加入适量的无水Na₂SO₄脱水合并的有机层，在减压下浓缩，粗产物在硅胶上通过柱色谱分离方法，得到纯化的产物4；

最后，选择(E)-2-苄基-3-碘丙烯醛作为反应底物，它是合成消旋卡多曲药物的关键中间体；在此之前，构建消旋卡多曲需要多步合成；而在我们的方案中可以两步一锅法获得最终产物；合成方案如下：在氩气气氛下，向配备磁力搅拌棒的10mL Schlenk管中依次加入DBU(1.0mmol，2.0equiv.)、1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP，(0.75mmol，1.5equiv.)加入到1,3-二甲基三唑碘化物(L1,0.1mmol,20mol％)在THF(2.0mL,c＝0.25M)中的溶液中；将混合物搅拌1小时，然后加入醛(0.5mmol,1.0equiv.)和3,3',5,5'-四叔丁基二苯醌(L2,0.45mmol,1.5equiv.).反应混合物在室温下搅拌6h；将2.5当量)加入反应容器中并将反应混合物在65℃搅拌12小时；减压除去溶剂；所得产物无需额外纯化即可使用；并且然后向管中加入硫代乙酸钾(AcSK，1.0mmol)、3.0mLMeCN，继续在80℃反应4h，反应完成后中和反应液通过5％HCl水溶液，然后分离水相并进一步用EtOAc萃取；合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥；并减压浓缩；使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂系统在硅胶上通过快速色谱法纯化粗产物，得到所需产物