[发明专利]一种雷替曲塞二聚体杂质、合成方法及其用途

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种雷替曲塞二聚体杂质、合成方法及其用途。本发明在生产过程中偶然发现了一种新的雷替曲塞二聚体杂质，该杂质在雷替曲塞制备过程中难以分离除去，因此会影响产品品质。为此本发明通过研究该杂质的产生途径后定向合成了该杂质。该合成工艺具有原料易得、合成步骤较短、操作简单、收率和纯度高的优点。合成所得杂质可作为对照品对雷替曲塞进行质量控制。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种雷替曲塞二聚体杂质、合成方法及其用途。

背景技术

雷替曲塞是一种胸腺核苷酸合成酶抑制剂，用于治疗晚期直肠结肠癌患者。其化学名为：(5-(甲基((2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)氨基)噻吩-2-羰基)-L-谷氨酸，结构式如下式V所示：

雷替曲塞可以由式VI所示的化合物与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(下式VII所示)为原料，在碱性条件下，通过酰胺缩合得到式A所示化合物，化合物A再经脱Boc反应得到式B所示化合物。化合物B和下式III所示化合物反应得到式C所示化合物，化合物C碱性条件下酯水解得到雷替曲塞。

雷替曲塞的合成路线如下：

雷替曲塞杂质对于雷替曲塞的质量研究极为重要，目前已发现有多种雷替曲塞杂质，例如：专利CN201710601520.1中公开了七种雷替曲塞杂质A-F，结构式如下：

专利CN201710810458.7中公开了一种雷替曲塞杂质G，结构式如下：

专利CN201710588226.1中公开了一种雷替曲塞杂质，结构式如下：

然而，除了包括上述化合物在内的已知雷替曲塞杂质之外，仍存在一些难以被检测发现或分离的未知雷替曲塞杂质，为了进一步提高雷替曲塞的品质，有必要尽量减少雷替曲塞中未知杂质的含量。申请人在生产过程中发现了新的一种雷替曲塞二聚体杂质，该杂质未在现有任何文献中报道，并且我们进一步发现该杂质在制备雷替曲塞的过程中很难除去，亟需杂质对照品对雷替曲塞进行质量研究。因此，需要研发出一种可简单、高效合成出该杂质的方法。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术中雷替曲塞存在未知杂质的现状，提供一种新的雷替曲塞二聚体杂质，该杂质可为雷替曲塞的质量研究工作提供参考和条件。

本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术中尚无上述雷替曲塞二聚体杂质合成方法的现状，提供一种上述雷替曲塞二聚体杂质的合成方法，该合成方法简单，收率及纯度高。

本发明的具体技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种雷替曲塞二聚体杂质，结构式如式I所示：

上述化合物的¹H-NMR图谱参数为：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(br，4H)，8.39(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56-7.44(m，4H)，4.31-4.25(m，3H)，4.04(d，J＝6.3Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.36(s，6H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.06-2.02(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)。