[发明专利]一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束及其制备方法

说明书

本申请涉及聚合物胶束技术领域，尤其涉及一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束及其制备方法。其中，pH/还原双重响应聚合物交联胶束结构包括聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯、γ‑氨基‑ε‑己内酯、ε‑己内酯、2,3‑二甲基马来酸酐以及二硫键，使得聚合物交联胶束负载抗癌药物后，可在正常细胞内微环境条件中稳定存在，在肿瘤细胞中的酸性以及高谷胱甘肽环境下迅速释放药物。同时，与非交联胶束相比，交联后胶束的稳定性得到进一步提高，又能在肿瘤环境下快速释放药物，解决现有技术中聚合物载药胶束稳定性能和药物控释性能还有待提高的技术问题。

技术领域

本申请涉及聚合物胶束技术领域，尤其涉及一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束及其制备方法。

背景技术

癌症治疗是世界各国医学领域重点研究的领域。近年来，医学工作者经过研究发现，肿瘤细胞与正常细胞内微环境条件明显不同，如肿瘤细胞中pH低于正常细胞pH，肿瘤细胞中pH为5.0～6.0，正常细胞中pH为7.4；同时，研究还发现，肿瘤细胞中谷胱甘肽浓度比正常组织细胞高数倍，导致肿瘤细胞中还原响应高于正常细胞。肿瘤细胞与正常细胞内微环境条件的不同，即肿瘤细胞微环境具有高还原响应和微酸性，为医学工作者实现抗癌药物在肿瘤组织的靶向递送提供了理论基础。

纳米聚合物胶束由两亲性聚合物在水中自组装形成，胶束的疏水性内核可以包载难溶性药物，提高疏水性药物的水溶性，亲水性外壳可避免巨噬细胞系统对胶束的吞噬以及网状内皮系统的非特异性识别，延长了药物在体内的循环时间；利用纳米尺度的EPR效应，聚合物载药胶束能够增强药物通透性和滞留效应，促进抗癌药物在肿瘤组织部位的累积，从而降低药物的毒副作用，提高抗癌药物的治疗效果。同时，接入pH响应嵌段、氧化还原响应嵌段等，能实现抗癌药物的靶向递送，使载药胶束在正常细胞环境中稳定存在，在肿瘤细胞处释放药物。然而，尽管各种纳米聚合物胶束在抗癌药物的递送研究已取得巨大进展，但其稳定性和药物控释性能还有待提高。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束及其制备方法，用于解决现有技术中纳米聚合物载药胶束的稳定性和药物控释性能还有待提高的技术问题。

本申请第一方面提供了一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束，所述交联胶束中聚合物的结构式为：

其中，x＝8～23，y＝36～47，z＝14～19。

优选的，所述pH/还原双重响应聚合物交联胶束的数均分子量为18126～36126g/mol。

本申请第二方面提供了一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束的制备方法，用于制备负载抗癌药物的聚合物交联胶束，制备方法包括以下步骤：

步骤1、在惰性气体保护和无水无氧条件下，将γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯、ε-己内酯、含二硫键的小分子引发剂以及第一催化剂混合后，进行开环聚合反应，得到大分子引发剂；

步骤2、在氮气氛围下，将聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯、大分子引发剂、溶剂、第二催化剂以及配体混合后，冷冻-抽气-升温三次，室温下搅拌，得到催化剂配合物；

步骤3、将催化剂配合物与还原剂搅拌后，进行油浴反应，得到还原响应聚合物；

步骤4、将还原响应聚合物与三氟乙酸溶于二氯甲烷后搅拌反应，得到pH/还原双重响应聚合物；

步骤5、将步骤4所得到的pH/还原双重响应聚合物和抗癌药物，通过透析，得到pH/还原双重响应聚合物载药胶束透析液；

步骤6、将步骤5得到的pH/还原双重响应聚合物载药胶束透析液，加入2,3-二甲基马来酸酐进行交联，得到pH/还原双重响应聚合物载药交联胶束；

步骤1中，所述第一催化剂为辛酸亚锡，所述开环聚合反应的100～130℃下反应24～48h；