[发明专利]奥氮平氟西汀复方口溶膜及其制备方法

说明书

本申请公开奥氮平氟西汀口溶膜及其制备方法。采用环糊精包合技术，以山梨醇、聚乙二醇400为增塑剂，以吐温80为表面活性剂，以三氯蔗糖、天然薄荷脑为矫味剂，以羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E50为成膜材料，依次进行配液、高剪切分散、脱气、涂布、干燥、切割；通过控制环糊精包合盐酸氟西汀的用量比例、混悬液固含量比例、干燥后膜剂水分、高剪切分散工艺参数，以此制备出主药均匀分散、膜剂光滑平整、机械性能良好、口感可接受，并在口腔中迅速溶解、口服吸收快、药效发挥快的奥氮平氟西汀口溶膜。

技术领域

本发明涉及口膜剂，具体地涉及奥氮平氟西汀复方口溶膜及其制备方法。

背景技术

奥氮平是一种非典型抗精神病药物，具有五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺多重拮抗作用，适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍，其主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。奥氮平口服吸收良好，5-8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响。

盐酸氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其能有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的神经递质，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍。

小剂量奥氮平合并氟西汀对于治疗重度抑郁症患者是一个值得推荐的治疗方案，不仅起效快，克服了氟西汀本身起效慢及苯二氮卓类抗焦虑剂易成瘾的缺点，而且大大减少了氟西汀治疗中的脱落率，并能迅速改善睡眠及焦虑症状，显著提高抗抑郁及焦虑的疗效，值得临床推广。

奥氮平、盐酸氟西汀均由美国礼来公司(Eli Lilly and Company)首先研制合成。1996年9月美国FDA批准了礼来公司奥氮平片(商品名：ZYPREXA)上市，销售额持续增长，成为全球最畅销的抗精神病药物之一。但由于普通片必须在胃肠道溶解吸收，起效较慢，且精神病患者依从性较差、服用不便，一定程度上影响了疗效。为解决该问题，礼来公司于2000年4月在FDA上市了奥氮平口腔崩解片(商品名：ZYPREXAZYDIS)，该剂型可快速在口腔中崩解释放，吸收速度快，一定程度上解决了患者顺应性问题，但该剂型采用冷冻干燥的制备工艺，需匹配特殊的冻干工艺设备，且生产周期较长、成本高。另外，冻干片也存在易吸潮、易碎的缺点，影响了该制剂的应用。

1986年12月，礼来公司的盐酸氟西汀在比利时获批上市，随后又在美国、法国、英国上市。迄今为止，上市品种主要有盐酸氟西汀片剂、盐酸氟西汀口服胶囊，但普通片剂及胶囊需送水服用，不适合吞咽困难的老人、小孩服用。

2003年12月24日，奥氮平氟西汀胶囊在美国获批上市，商品名为“symbyax”共四个规格，分别为奥氮平6mg/氟西汀25mg，奥氮平6mg/氟西汀50mg，奥氮平12mg/氟西汀25mg，奥氮平12mg/氟西汀50mg；2007年4月9日，更小规格的奥氮平氟西汀胶囊于美国获批上市，商品名为“symbyax”，规格为奥氮平3mg/氟西汀25mg。

综上，目前临床上使用的奥氮平、盐酸氟西汀制剂主要为片剂和胶囊剂，奥氮平、盐酸氟西汀通过胃肠道吸收，起效需要一定时间，难以迅速控制精神分裂症急性期症状，而且精神分裂症患者急性期和双向情感障碍躁狂期时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药的常见问题，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。此外，在临床实践中也经常发现，当前国内已上市的相关片剂和胶囊剂不适合精神病患者使用，导致该部分人群的用药可及性得不到保障，存在临床用药的空白区。因此，片剂和胶囊剂这种体积较大的剂型常常无法对这类患者发挥作用，对于精神分裂症患者应考虑使用易于使用的剂型。

口溶膜属于药物剂型中的膜剂，是一种口服固体速释制剂，其在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下，既实现了在不方便喝水或者没有饮用水供应的情况下，方便、快速、准确地服药，而且与常见的盒装或瓶装药品相比，体积更小，便于携带，可以更好地满足快节奏、高压力都市人群的需求，尤其适合儿童、老年人及危重患者使用。