[发明专利]米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法

说明书

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的说是米格列醇中间体N‑羟乙基葡萄糖胺的合成方法。以葡萄糖和乙醇胺为原料，加入二乙醇胺助剂和加氢催化剂，在醇溶剂中通入氢气进行反应。反应后过滤回收催化剂，反应混合液经室温结晶得到目标产物N‑羟乙基葡萄糖胺。结晶后滤液减压蒸馏回收醇类溶剂，蒸馏釜底物为橙红色粘稠状液体，可用做水泥助磨剂组分，整个工艺过程可实现零排放。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的说是米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法。

背景技术

米格列醇是一种非天然的假糖，已被用作治疗II型糖尿病的口服降糖药。米格列醇对α-葡萄糖苷酶具有强有力的竞争性抑制作用，它可以有效地降低餐后血糖水平，并通过延迟小肠中低聚糖的消化来改善血糖控制。因此，对米格列醇合成的研究具有重要意义。米格列醇的主要合成方法是先经化学合成N-羟乙基葡萄糖胺中间体，然后经生物氧化转化，最后经分子内还原胺化得到米格列醇。

N-羟乙基葡萄糖胺作为合成米格列醇的重要中间体，其结构式如下：

由于N-羟乙基葡萄糖胺在国内外市场难以购得现成的原料，因此，找到一种简洁易行、成本低廉的N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法尤其重要。米格列醇作为药用物，对中间体N-羟乙基葡萄糖胺的纯度要求较高，通常99.5％以上，现有的N-羟乙基葡萄糖胺制备工艺产品纯度低，不能直接用于米格列醇合成，需要重结晶，然而正因为较多的副产物的存在，目标产物无法直接结晶析出，需要加入大量对目标产物溶解度小的有机溶剂，使产物从母液中沉淀析出(沉淀析出的产物纯度通常低于结晶析出产物)；而加入的大量溶剂，也增加了溶剂回收成本。

例如，中国专利文献(申请号200310108319.8)以葡萄糖与乙醇胺为原料，通过催化加氢合成N-羟乙基葡萄糖胺的文献主要包括：采用5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，含水5％-30％的C1-4醇为溶剂，加氢反应后，再加入丙酮、乙腈、THF等溶剂使N-羟乙基葡萄糖胺沉淀析出；该专利使用的催化剂中加入铅，使钯催化剂中毒，活性低，反应速率慢，需要20～24h完成，贵金属钯与铅离困难，废催化剂回收成本升高。中国专利文献(申请号200610022369.8)采用Ni-Co催化剂，无水甲醇或无水乙醇为溶剂，加氢反应后，将反应液浓缩至浆状，再加入无水甲醇或无水乙醇，使N-羟乙基葡萄糖胺结晶析出。中国专利文献(申请号200810188562.8)采用活性镍催化剂，含水0.1％-20％的C1-4醇为溶剂，加氢反应后，再加入乙酸乙酯溶剂使N-羟乙基葡萄糖胺结晶析出。

此外，大量实验表明，葡萄糖与乙醇胺加氢反应合成N-羟乙基葡萄糖胺，在葡萄糖与乙醇胺摩尔比等于或接近1:1条件下，不能使葡萄糖完全转化，无法获得理想的产品收率。加入过量乙醇胺，虽然可使葡萄糖完全转化，但反应后混合物中有过量乙醇胺存在会影响目标产物N-羟乙基葡萄糖胺的结晶析出，也很难将过量乙醇胺从反应后滤液中回收利用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法，合成方法绿色环保，直接结晶析出的产品纯度高，无需重结晶，可直接用于米格列醇合成。

为了实现本发明目的，所采用的技术方案为：米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)在高压反应釜中，加入葡萄糖、乙醇胺、助剂、加氢催化剂、醇类溶剂，通入氢气，在一定温度和压力下进行加氢反应，直至压力不再下降，结束反应；

(2)反应完成后，卸压，过滤回收催化剂，反应液降至室温结晶，过滤。滤饼用少量醇类溶剂洗涤，真空干燥，获得N-羟乙基葡萄糖胺白色粉状固体，可用于合成米格列醇；滤液减压蒸馏回收醇类溶剂，蒸馏釜底物为橙红色粘稠状液体，可用做水泥助磨剂组分。

上述N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法，所用葡萄糖为无水葡萄糖。