[发明专利]CXCL13在制备治疗NAFLD相关的胰岛素抵抗和肝纤维化的药物中的应用

说明书

本发明涉及非酒精性脂肪性肝病药物技术领域，具体涉及趋化因子CXCL13在制备治疗非酒精性脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和肝纤维化的药物中的应用。发明人利用CXCL13基因敲除技术，构建了CXCL13敲除小鼠，利用高脂高糖饲料，诱导非酒精性脂肪性肝病。每周监测小鼠的体重，诱导16周以后，检测小鼠的体重、肝功、血脂、血糖，葡萄糖耐受、胰岛素耐受和肝脏的纤维化水平，证明CXCL13是非酒精性脂肪性肝病的有效的治疗靶点。本方案提供了一种有效的非酒精性脂肪性肝病的调控因子，解决了现有技术中缺少能够全面性地治疗非酒精性脂肪性肝炎且不引起显著副作用的药物的技术问题，具有较为理想的应用前景。

技术领域

本发明涉及非酒精性脂肪性肝病药物技术领域，具体涉及趋化因子CXCL13在制备治疗非酒精性脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和肝纤维化的药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱性综合征密切相关，其主要特征为肝脏脂肪性病变，严重者可发展为肝硬化、甚至肝癌。据统计，全球NAFLD的发病率约为25％；在我国，其发病率高达32.9％，且呈逐年上升趋势。NAFLD已经取代慢性乙型肝炎，成为我国的第一大慢性肝病。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是NAFLD疾病发展过程中关键的转折点，约占NAFLD患者的三分之一，可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等不良结局，并可引发糖尿病、胰高血糖症和心血管疾病等并发症，严重危害人类健康。目前，临床上常见的针对NASH的药物治疗效果较好，但长期服用可能会表现出一定的不良反应。比如吡咯列酮，作为一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂，可改善机体糖代谢和脂代谢，然而长期使用可引发骨质疏松，甚至可能增加罹患膀胱癌的风险。维生素E，一种抗氧化剂，可显著改善NASH病人肝脏脂肪变性和炎症浸润，然而不能缓解肝脏的进一步纤维化，而且高剂量的维生素E(每天≥400unit)可能会增加病人死亡风险。因此，深入研究NASH的发病机制，发掘更加关键和有效的调控因子仍是NASH治疗的迫切需求和发展方向。

发明内容

本发明意在提供趋化因子CXCL13在制备治疗非酒精性脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗或者肝纤维化的药物中的应用，以解决现有技术中缺少能够全面性地治疗非酒精性脂肪性肝炎且不引起显著副作用的药物的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

趋化因子CXCL13在制备治疗非酒精性脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和肝纤维化的药物中的应用。

本方案还提供了一种趋化因子CXCL13在药物筛选中的应用。

本方案还提供了一种趋化因子CXCL13在构建动物模型中的应用。

本方案的原理及优点是：

B淋巴细胞既可调控肝脏胰岛素抵抗，又可调控非酒精性脂肪性肝病相关的肝脏炎症浸润、肝细胞的损伤坏死，甚至肝癌的发生。但是，B细胞影响肝脏胰岛素抵抗以及肝纤维化的相关信号通路以及其对非酒精性脂肪性肝病的作用及相关机制，尚不清楚。发明人对B细胞的作用机制进行深入研究，发现与B细胞相关的趋化因子CXCL13可以作为非酒精性脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和肝纤维化的药物作用靶点。发明人利用CXCL13基因敲除技术，构建了CXCL13敲除小鼠，利用高脂高糖饲料，诱导非酒精性脂肪性肝病。每周监测小鼠的体重，诱导16周以后，检测小鼠的体重、肝功、血脂、血糖，葡萄糖耐受、胰岛素耐受和肝脏的纤维化水平，证明CXCL13是非酒精性脂肪性肝病的有效的治疗靶点。