[发明专利]基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及属于抗肿瘤和神经损伤药物合成技术领域，公开了一种基于喹诺里西啶类衍生物的抗肿瘤和抗神经损伤药物化合物、应用及制备方法，药物化合物的结构式为与现有技术相比，本发明提供的化合物在天然喹诺里西啶生物碱－异黄酮骨架基础上，对异黄酮类部位进行结构修饰得到一系列衍生物，实验证明R2＝R3＝H系列化合物能够抗神经损伤，在防治神经损伤相关疾病方面有很好的应用前景；当R2、R3为易形成氢键的官能团系列化合物具有抗肿瘤活性，有应用前景。具有制备方法高效、易于操作，且产物纯度高、活性高等优点。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤和神经损伤药物合成技术领域，尤其是涉及一种具备抗肿瘤或抗神经损伤作用的喹诺里西啶类衍生物。

背景技术

苦豆子最早记载于《神农本草经》，现收载于《中国药典》、《全国中草药汇编》、《中华本草》等。全株味苦、性寒，归心、肺经。苦豆子通常以干燥全草或成熟的果实入药，能安五脏、定志益精，具有清热解毒、祛风燥湿、止痛杀虫等作用，常用于咽喉肿痛、急性痢疾、皮肤瘙痒、胃痛等多种疾病的治疗。文献报道苦豆子具有抗肿瘤作用和对中枢神经系统的作用，对肝癌细胞抑制作用明显，对宫颈癌、淋巴肉瘤、肺癌也有抑制作用；对中枢神经系统的抑制作用主要与药理作用以镇静催眠、镇痛及降温为主，其镇痛特征是以中枢性为主、没有成瘾性和耐药性。这些药效作用物质成分是生物碱和黄酮类成分，包括金雀花碱、苦参碱、槐定碱和槐果碱，这些生物碱具有喹诺里西啶结构，但是这些化合物活性较低。例如，CN109970738A 与CN110804056A公开了几种金雀花碱衍生物。其中CN109970738A中所提到的化合物在异黄酮部分的结构修饰并不充分，导致其与抗癌靶标的结合亲和力有限，且在抗肿瘤活性实验中活性表现并不出色。CN110804056A中所提的化合物是通过修饰金雀花碱的2－吡啶酮部分来提高其生物活性，但对于其异黄酮部分并没有进一步修饰，其活性提高有限。

目前，在临床上国内外在脑卒中、缺氧性神经损伤神经退行性疾病的神经损伤等方面疾病缺乏有效的药物。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种活性高、可用于抗肿瘤或抗神经损伤作用的基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物及其制备方法和应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物，该药物化合物的结构式为：

其中：

R₂、R₃为易形成氢键的官能团，包括羟基及其取代基、氨基及其取代基、叠氮基、硝基、氰基、巯基及其取代基或卤素等，该取代基经过修饰后，可以提高化合物靶向抗癌靶标的稳定性；

R₄、R₅、R₆、R₈、R₉为体积较小的官能团，包括氢、羟基及其取代基、氨基及其取代基、叠氮基、硝基、氰基、巯基及其取代基或卤素等，该取代基经过修饰后，化合物与抗癌靶标的活性口袋中氨基酸残基产生更多的相互作用；

R₁、R₇为结构较为多样的官能团，包括氢、羟基及其衍生物、氨基及其衍生物、叠氮基、硝基、氰基、巯基及其衍生物、卤素、烷基、碳环基烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或芳基烷基等，该取代基经过修饰后，化合物与抗癌靶标的前口袋和后口袋两个关键区域产生更强的相互作用，提高其与靶标的选择性和生物活性。

进一步地，所述喹诺里西啶类衍生物中：