[发明专利]一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物制备技术领域。如下述式(Ⅰ)化合物：本发明得到的雄诺龙衍生物，分子结构中同时含有雄诺龙结构以及1,2,3-三氮唑结构，1,2,3-三氮唑结构上面链接有不同的取代基，分子结构新颖；(2)本发明得到的雄诺龙衍生物对IDO1的活性具有很好的抑制。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域。具体涉及一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

雄诺龙又名二氢睾酮，化学名为17β-羟基-5α-雄甾-3-酮，是一种类固醇甾体类化合物。它是由睾酮与人体内的5α还原酶作用下加氢后生成的一种雄性激素，是睾酮的代谢物，广泛存在于全身血液中。其生物活性为睾酮的2-3倍。雄诺龙在人体内作为一种蛋白质雄性激素受体激动剂，对雄性激素受体有较强的亲和力和内在活性，其与受体结合的能力是睾酮的2-5倍，可以与靶细胞中相应的雄性激素受体结合并使其兴奋发挥最大的药效。

1,8-萘酰亚胺类衍生物具有特殊的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA的能力，在抗肿瘤药物研发领域备受关注。一些单萘酰亚胺如氨萘非特、米托萘胺及双萘酰亚胺等已经进入临床研究阶段。氨萘非特和米托萘胺不但能够嵌入DNA，抑制DNA和RNA的合成，还能够抑制拓扑异构酶II的活性，进而抑制肿瘤细胞的分裂。此外，双萘酰亚胺类化合物能够双嵌入DNA，对G-C碱基序列有专一性，与单萘酰亚胺相比表现出更强的DNA结合力和更大的细胞毒性，例如DMP-840能够有效的抑制两种人类实体瘤-DLD-2结肠癌和MX-1乳腺癌，并且具有良好的水溶性；不带任何取代基的LU-79553也能够对多种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，由此可见针对萘酰亚胺类衍生物的抗肿瘤活性研究前景良好。

来那度胺，化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，是沙利度胺的结构类似物之一。由美国Celgene公司研发继沙利度胺后的第二代新型免疫调节剂。本品可通过激活T细胞，产生白介素-2(IL-2)，改变自然杀伤细胞(NK细胞)的数目和功能，进而增强NK细胞依赖的细胞毒活性，而且几乎无神经毒性和致畸性。于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等，尤其对多发性骨髓瘤(MM)的治疗效果最为显著。

我们和南开大学以及河南湾流生物科技有限公司合作，通过把雄诺龙分别与具有药物活性的1,8-萘酰亚胺和来那度胺结合，希望能够增强每个化合物分子的药效，在肿瘤免疫治疗方面，能够具有一定的作用，南开大学负责最终目标化合物的设计。

发明内容

本发明通过对雄诺龙结构进行改造，并将其应用于抗肿瘤活性研究。发明人利用了结构拼接的原理，通过改变1,2,3-三氮唑上面的取代基，使其在针对前列腺肿瘤中表现出优良的抑制作用。

本发明第一方面，提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中，R为

第二方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：

制备方法如下：

在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(Ⅷ)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全；然后加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得式(Ⅰ)化合物；其中，式(Ⅷ)化合物中R与式(Ⅰ)化合物相同。

本发明还提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的另一种方法，反应式如下：

制备方法如下：