[发明专利]奥替溴铵及其盐在制备治疗周围神经病变以及肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了奥替溴铵或其药学上可接受的盐在制备治疗周围神经病变以及肺纤维化药物中的应用。本发明通过大量实验筛选表明，奥替溴铵及其药学上可接受的盐能够明显改善糖尿病鼠的神经传导速度和感觉缺失症状，从而达到治疗糖尿病周围神经病变的效果。奥替溴铵及其药学上可接受的盐还能够明显改善紫杉醇引起的轴突生长抑制，缓解紫杉醇诱导小鼠痛觉敏感和血流缺失情况，从而具有治疗化疗药物引起的外周神经病变的作用。此外，奥替溴铵及其药学上可接受的盐对博来霉素诱导的小鼠肺部纤维化组织具有一定的保护作用，从而在纤维化疾病治疗上也具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及奥替溴铵及其药物组合物在制备周围神经病变以及肺纤维化药物中的应用。

背景技术

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是1型和2型糖尿病最常见的并发症，超过一半的糖尿病患者会发生糖尿病外周神经病变，导致身体功能受损，降低糖尿病患者生活质量。它是一种主要的感觉神经病变，常累及自主神经系统，临床呈对称性疼痛和感觉异常，下肢症状较上肢多见。感觉异常有麻木、蚁走、虫爬、发热、触电样感觉，往往从远端脚趾上行可达膝上。

DPN首先累及感觉神经元，主要病理变化是轴突萎缩变性甚至消失、髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘以及髓鞘再生引起郎飞结结间长度改变。在DPN中以神经纤维的缺失为主并主要发生于缺血部位。目前大量的腓神经活检和尸检发现临床表现为远端对称性多发神经病变的糖尿病患者在原发性施旺细胞异常的基础上还存在节段性脱髓鞘，此病理改变多见于腓肠神经、胫神经、正中神经等有髓大神经，可引起郎飞结间距缩短，神经传导速度减慢，出现感觉减退、乏力等症状。故认为可通过保护和促进感觉神经元突起生长来起到抗糖尿病周围神经病变的治疗效果。

DPN的治疗给卫生系统和社会造成了巨大的财政负担，在美国，每年需要花费12.42亿到36.99亿美元用来治疗DPN。并且，目前在临床上治疗糖尿病周围神经病变的药物只能减缓患者的病症，并不能完全减轻病人神经性疼痛和阻断糖尿病周围神经病变的进程，因此对能够阻断糖尿病周围神经病变病理进程的新型抗糖尿病周围神经病变药物的发现有着迫切的需求。

紫杉醇引起的周围神经病变(Paclitaxel inducedperipheral neuropathy,PIPN)发病率极高，首次使用后疼痛发生率为30％-50％，第二次使用后的发生率增加至50％以上。PIPN病人差异很大，典型的症状包括麻木、无力和步态异常以及感觉异常疼痛。其临床症状通常表现为双侧对称的远端感觉神经异常，如呈“袜子与手套分布”的刺痛、麻木、灼痛及冷痛等。严重的患者还会出现运动神经的损伤，表现为步态不稳及精细动作困难等。PIPN病理症状通常表现为表皮内神经纤维的丢失、神经血管功能异常和髓鞘损伤。

因其发生机制尚未明确，限制了当前抗PIPN药物的研发。目前研究认为紫杉醇引起的轴突损伤、线粒体功能障碍、神经炎症、离子通道改变、药物转运蛋白活性改变及CYP2J酶活改变是其引发周围神经病变的主要因素。目前暂无有效治疗PIPN的药物，临床上主要通过减少化疗药物剂量或更改肿瘤患者治疗方案以减弱PIPN的发生；其次通过辅助药物，如局部镇痛药、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀，三环类抗抑郁药阿米替林及抗惊厥药加巴喷丁等改善PIPN的神经异常性疼痛。但以上治疗方式副作用大，无法真正改善PIPN。因此，寻找有效治疗PIPN的药物具有重要的实用价值和现实意义。

肺纤维化(Pulmonary fibrosis，PF)是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病。患者表现为呼吸困难和肺功能持续下降。其发病机制至今尚不明确。肺纤维化病情进展快，预后较差，中位生存时间为3～5年，其发病率呈上升趋势。已知的临床观察也证明，新冠恢复期患者肺部病灶吸收后会留有不同程度的肺间质纤维化。对于肺纤维化的治疗，目前普遍采用糖皮质激素、抗酸制剂及免疫抑制剂进行治疗，但疗效欠佳。因此，积极探索肺纤维化的发病机制及研发新的干预药物，以期为患者肺纤维化的逆转、肺功能的改善、生活质量的提高及寿命的延长提供帮助就显得十分重要。