[发明专利]一种有机小分子NIR-II荧光染料、纳米颗粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种有机小分子NIR‑II荧光染料，并公开了纳米颗粒及其制备方法与应用。所制备的有机小分子NIR‑II荧光染料DPP‑SS结构明确，可体内降解，毒副作用小，其吸收光谱位于近红外一区，荧光发射光谱位于NIR‑II区域，且延伸到NIR‑IIa区域。通过纳米共沉淀方法制得具有良好水溶性、生物相容性的纳米颗粒，在808激光照射下，具有优异的NIR‑IIa荧光成像能力，可实现癌症部位实时高分辨成像诊断。在激光照射下，该纳米颗粒同时表现出优异的光热转换性能，可以高效杀死癌细胞。本发明为NIR‑II荧光成像指导下的癌症光热治疗提供了依据并为未来的癌症临床治疗应用提供了有力支持。

技术领域

本发明属于生物医药工程领域，更具体地，涉及一种有机小分子NIR-II荧光染料、纳米颗粒及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是最具生命威胁的疾病之一，预计在未来几十年内将成为死亡的主要原因和延长寿命的最大障碍。目前，两种常用的治疗方法，放疗和化疗，通常伴有广泛的副作用。因此，对非侵入性和选择性治疗的研究一直是医学相关领域的热门话题。光学治疗由于具有高安全性、高选择性等优点，近年来被广泛用于癌症肿瘤中。在光疗过程中，无毒的光疗剂可以在光照下被激活，从而选择性地杀死癌细胞，而不会引起严重的副作用。通过对光疗剂的精心设计和对病变部位(如肿瘤组织)光照的良好控制，可以实现光疗的双重“选择性”，从而降低传统化疗和放疗中的全身毒性。光热疗法(PTT)，作为光学治疗中的一种，其依靠具有光热效应的纳米材料将光转化为热从而杀死癌细胞，可有效避免对正常细胞产生的毒副作用。

癌症部位的精准成像诊断对癌症的诊疗具有重要意义。与传统近红外一区荧光成像技术存在的组织穿透深度不高、空间分辨率低、成像质量有限相比，近红外二区荧光成像(NIR-II，1000-1700nm)技术因为其较长的波段范围，组织对光子的吸收、散射显著减少，此外还具有较低的组织自发荧光等特点，从而可以实现活体内更深层次更高分辨率的成像诊断。NIR-II区域可以继续分为三个子窗口：NIR-IIa’(1000-1300nm)、NIR-IIa(1300-1400nm)及NIR-IIb(1500-1700nm)，且随着波长的增加成像质量增加。目前已经报道了系列有机小分子NIR-II荧光染料用于NIR-II荧光成像指导的光热治疗，但依然存在合成复杂、不可降解、吸光能力不足、成像波长仅仅位于NIR-IIa’区域、治疗效果不理想等问题，因此仍然需要设计开发新型高效有机小分子NIR-II荧光染料。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足，提供一种有机小分子近红外二区荧光染料，并公开了纳米颗粒及其制备方法与应用，其合成简单，具有良好水溶性、生物相容性，在激光照射下，有优异的近红外二区荧光成像能力和光热转换性能，且在肿瘤微环境中可以缓慢降解，大大降低材料的毒副作用。

为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种有机小分子近红外二区荧光染料，该染料为吡咯并吡咯二酮单元衍生物DPP-SS，其结构式如式1所示：

本发明还提供了上述有机小分子近红外二区荧光染料的制备方法，包括以下步骤：

将3-(二氰基亚甲基)靛酮和5'-溴-[2,2'-联噻吩]-5-甲腈混合，再加入三氯甲烷，65℃反应8h，在真空下除去溶剂后，柱色谱提纯，得到1-(5’-溴-[2,2’-联噻吩]-5基)-9-羰基-3-(哌啶-1-基)-9H-茚并[2,1-c]吡啶-4-腈；

将3,6-双(5-溴噻吩-2-基)-2,5-双(2-辛基十二烷基)-2,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮和1-(5’-溴-[2,2’-联噻吩]-5基)-9-羰基-3-(哌啶-1-基)-9H-茚并[2,1-c]吡啶-4-腈加入无水甲苯中，在氮气氛围下加入催化剂四(三苯基膦)钯，加热搅拌，除去溶剂，柱色谱分离后，制得DPP-SS。

其合成路线为：