[发明专利]一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法

说明书

本发明提供一种合成5'‑甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：以3，4，5‑三甲氧基苯乙酸为起始原料，经中间体I、中间体II的磷酸盐、中间体Ⅲ制得5’‑甲氧基劳丹素。本发明属于医药精细化工技术领域，本发明提供的合成5'‑甲氧基劳丹素的方法制备过程操作简单，重现性好，大大减少了现有技术的腐蚀、污染和能耗问题，总收率比现有工艺提高约40％，制备所得产品质量好，适于大规模的工业化生产应用。

技术领域

本发明属于医药精细化工技术领域，尤其涉及一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法。

背景技术

米库氯铵的分子式为C₅₈H₈₀C_l2N₂O₁₄，是目前作用时间最短、恢复最快的非去极化肌松剂。米库氯铵在常规使用时对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，促组胺释放作用较小，作用时间短、不蓄积，在手术中可以灵活的静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，在临床麻醉手术中得到了越来越多的应用和关注。

米库氯铵的合成制备难度大，(R)-5’-甲氧基劳丹素是制备米库氯铵的关键中间体，而5’-甲氧基劳丹素则是拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素的重要原料。现有技术均以3，4，5-三甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺作为起始原料，合成路线如图1所示，经5步制得(R)-5’-甲氧基劳丹素，普遍存在如下不足：(1)步骤长而复杂，收率较低，制备成本较高，制备过程中用到二甲苯、碘甲烷等毒性物质，由3，4，5-三甲氧基苯乙酸制备得5’-甲氧基劳丹素的总收率仅为40％-45％，且制得的5’-甲氧基劳丹素经拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素时总有高于0.2％的杂质难以除去，为合成所得米库氯铵带来较大质量风险。(2)第1步反应需要在二甲苯中进行高温回流脱水进行，能耗较高，制备所得中间体质量不佳，需多次精制才可达到质量要求。(3)第2步使用三氯氧磷在甲苯中高温脱水进行关环反应，容易发生甲氧基的醚氧键断开副反应；中国专利文献CN107778233 A中以三氯氧磷作为脱水剂，以甲苯作为共沸带水剂对该步反应进行改进，使收率有所提高，但反应中会释放大量氯化氢，造成设备严重腐蚀和对环境造成污染，不适于工业化生产应用。(4)第3步所用碘甲烷为基因毒性杂质，价格昂贵，需严格控制其限度，也不适于工业化生产应用。

因此，提供一种环保、安全、高效的合成5′-甲氧基劳丹素的方法具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法，解决了现有工艺中使用二甲苯回流制备中间体I反应温度高、能耗高、产品质量差、收率低的问题；解决了N-甲基化反应使用基因毒性杂质碘甲烷及成本高的问题；解决了使用三氯氧磷脱水易使甲氧基的醚氧键断开生成副产物的问题；解决了制备过程中反应温度高、污染严重、腐蚀设备、操作繁琐的问题；解决了5’-甲氧基劳丹素拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素时杂质含量难以符合要求的问题。

本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步说明。

本发明提供一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：

1)以3，4，5-三甲氧基苯乙酸为起始原料，以羰基二咪唑作为缩合剂，在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的至少一种溶剂中，于0-20℃合成酰胺；待3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺于0-10℃搅拌50-70min后升温至20-25℃，保温反应直至3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加水及稀盐酸进行后处理，再用混合溶剂进行重结晶精制，得中间体I；

2)取所述中间体I，加入乙酸正丁酯，搅拌下加入五氧化二磷作为脱水剂，于氮气保护下加热并于70-80℃微回流反应，待中间体I反应完后，降至常温，析晶，静置抽滤，真空干燥，得中间体II的磷酸盐；