[发明专利]作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙基哌嗪衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为TRPV4‑KCa2.3促耦联剂的1‑苄基‑4‑乙基哌嗪衍生物及其应用，属于化学医药领域。本发明提供了如通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐能够选择性的增强TRPV4与KCa2.3的空间耦联度，从而可用于治疗或改善TRPV4‑KCa2.3耦联作用异常导致的病症。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙基哌嗪衍生物及其应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是一种较难治愈的恶性肺部血管疾病，其定义为静息状态下平均肺动脉压≧25mmHg，其病理特征是肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)进行性升高和重塑性病变，并导致其他并发症，如右心衰竭、动脉粥样硬化、外周动脉疾病等。我国肺动脉高压患者的3年生存率为39％，5年生存率仅为21％。全球约有1％的人口受肺动脉高压影响，65岁以上人群发病率可达5％～10％。该病发病机制复杂，其病因除了肺血管本身的疾病外，左右心及肺实质等器质性病变及功能性改变都可对肺血管产生明显的影响。多种血管活性介质(血管生长素Ⅱ、内皮素等)、生长因子(血小板衍生因子、成纤维细胞生长因子等)和离子通道(K⁺通道和Ca²⁺通道)介导其病理发展进程。目前已上市的抗肺动脉高压药物主要有以下几类：(1)前列环素类似物和前列环素受体激动剂，如依前列醇、贝前列环素、伊洛前列素：(2)内皮素受体拮抗剂，如波生坦、安贝生坦、马西替坦；(3)磷酸二酯酶-5抑制剂，如西地那非、他达拉非、伐地那非；(4)可溶性鸟苷酸环化酶受体激活剂：如利奥西呱。已有的临床治疗药物主要作用于血管舒张，仅能减轻症状，不能降低患者的死亡率，且各自存在不同程度的不良临床表现。因此，迫切需要针对新的药理学靶点开发疗效更佳、副作用更小、代谢稳定性高、生物利用度好的新药来提高肺动脉高压患者的生存率。

基础研究发现肺动脉高压患者中存在细胞特异性离子通道调节失衡，包括K⁺通道、不同类型的瞬时受体电位通道、钙感受器蛋白等(Int J Mol Sci.2018,19(10):3162)。其中，瞬时受体电位香草素亚型4(transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4)是存在于细胞膜或细胞内细胞器膜上的非选择性阳离子钙通道蛋白，TRPV4调节人体一系列重要的生理功能，包括调节钙信号、保护内皮细胞屏障完整性等。TRPV4通道通过一氧化氮、前列环素和中/小电导钾通道依赖途径，介导钙离子内流。TRPV4介导的Ca²⁺内流在血流诱导的血管舒张中起重要作用，TRPV4敲除后剪切力诱导的血管舒张反应受损。在血管内皮细胞中，TRPV4已被证明有助于对5-羟色胺诱导的肺血管收缩和慢性缺氧性肺动脉高压中血管反应性的增强(AM J Physiol-Cell Ph.2013,305(7):C704-C715.)。