[发明专利]一种生物素修饰钌(II)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，提供了一种生物素修饰钌(II)配合物及其制备方法和应用。本发明将生物素引入钌配合物中，以肿瘤细胞表面的生物素受体作为识别肿瘤细胞的靶点，生物素作为靶向运输药物基团，选择性的将药物输送到生物素受体过量的肿瘤细胞内，从而实现钌配合物的靶向选择性。因此，本发明提供的生物素修饰的钌(II)配合物可有效区分正常细胞和肿瘤细胞，抗肿瘤效果好，对正常细胞的毒性小，在抗肿瘤药物的制备中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种生物素修饰钌(II)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

钌配合物因其独特的生物学特性，已成为有前途的潜在抗癌剂之一。目前，钌配合物NAMI-A、KP1019、KP1339和TLD1433已进入临床试验，获得广泛的关注和研究。但是钌(II)配合物仍面临跨膜吸收差、选择性差等问题，进而限制了它的发展和应用。研究发现炔基修饰的钌配合物能够促进药物的分子跨膜吸收能力，增强药物进入细胞的几率，还能够增加药效并降低药物毒副作用。但是大多数化合物仍不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞，在杀死癌细胞的同时，正常细胞也受损害，从而产生一定的毒副作用。因此，开发能够有效识别正常细胞和肿瘤细胞内在差异的肿瘤特异性抗癌药物是癌症化疗的迫切需要，并在近年来受到越来越多的关注。

研究者利用癌细胞和正常细胞的不同特性，将靶向基团与药物结合，以增强其对癌细胞的靶向识别能力。众所周知，所有的活细胞在生命周期中都需要消耗维生素，特别是对于那些快速分裂的癌细胞。所以，参与摄取维生素的受体在癌细胞表面过度表达。因此，这些维生素受体可作为肿瘤细胞成像以及肿瘤靶向药物传递的有用的生物标记物。生物素、叶酸、维生素B12和核黄素是所有细胞分裂所必需的维生素，特别对于癌细胞的生长而言。叶酸受体被认为是靶向药物传递的潜在生物标记物，迄今已有显著进展。相反，生物素受体直到最近才开始研究。生物素(维生素H或B7)是细胞水平的生长促进剂，其在肿瘤组织中的含量明显高于正常组织，癌细胞对其摄取主要与钠依赖的多种维生素转运蛋白(SMVT)有关，而这种受体在多种癌细胞系(如乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和肾癌细胞)中过表达。此外，在许多癌细胞中，生物素受体过表达高于叶酸/维生素B12受体。

目前，以生物素为基础的抗癌药物种类较少，将生物素和钌配合物结合的化合物在抗肿瘤中的应用也少有报道，亟需开发新型的钌配合物，促进钌配合物在抗癌药物中的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种生物素修饰钌(II)配合物及其制备方法和应用。本发明提供的生物素修饰钌(II)配合物能够有效区分正常细胞和肿瘤细胞，抗肿瘤效果好，对正常细胞的毒性小，在抗肿瘤药物的制备中具有广阔的应用前景。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种生物素修饰钌(II)配合物，具有式I所示结构：

式I中：R为-C₆H₅、-C₆H₅F、-C₆H₅Cl、-C₆H₅Br、-C₆H₄CF₃、-C₆H₄C≡CC₆H₅、-CH＝CHC₆H₅或-C₆H₄CF₃；

表示辅助配体，所述辅助配体为联吡啶、邻菲罗啉或联吡啶的光学异构体；所述辅助配体以N原子为配位原子。

优选的，所述生物素修饰钌(II)配合物为以下结构的化合物中的任意一种：