[发明专利]一种S-（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法，涉及药物合成技术领域，该制备方法以邻氯苯甘氨酸为起始原料，在甲醇中用氯化亚砜甲酯化得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐甲醇溶液，然后加入固体碱游离，降温后过滤去除无机盐，得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯的甲醇溶液，然后用L‑(+)‑酒石酸对混旋邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，拆分结束后降温析晶，再经过滤、淋洗，得到S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。该方法原料易得、工艺流程短、能耗低、设备腐蚀小、产生废水少、收率和纯度高、成本低，优于现有的制备工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法。

背景技术

S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐是氯吡格雷的中间体，氯吡格雷是一种新一代血小板聚集抑制剂，在临床上可用于防治心肌梗死、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。

专利CN103509037A报道一种S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备工艺，以混旋邻氯苯甘氨酸为原料，经甲酯化得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯游离碱，再用L-(+)-酒石酸对其进行拆分，得到S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制得到S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

专利CN101497575A报道一种邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分工艺，以混旋邻氯苯甘氨酸甲酯游离碱为原料，在苯甲醛催化下用L-(+)-酒石酸在甲醇-丙酮混合溶剂中拆分，得到S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

上述制备工艺都需要先得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯游离碱，然后再进行拆分。混旋邻氯苯甘氨酸在甲醇中甲酯化后得到的是混旋邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐甲醇溶液，需要经过浓缩除去甲醇，用氨水在水-二氯甲烷体系中游离，浓缩二氯甲烷相后才能得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯游离碱。该过程对甲醇的利用不充分；游离过程也会产生废水，氨水对设备有一定的腐蚀性，水的引入也会对后续拆分过程造成影响，需要用干燥剂除水；两次浓缩过程也会增加工艺能耗。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法，具有原料易得、工艺流程短、设备腐蚀小、废水少、收率和纯度高的优点，以解决上述制备方法存在的缺陷。

本发明采用的技术方案如下：

一种S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)将混旋邻氯苯甘氨酸在甲醇中用氯化亚砜甲酯化，使用固体碱调节pH至8-9，得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯的甲醇溶液；

2)用L-(+)-酒石酸对混旋邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，拆分结束后降温析晶，再经过滤、淋洗，得到S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

优选的，所述步骤1)中，反应温度为55℃～70℃，反应时间3h～4h，混旋邻氯苯甘氨酸、甲醇的质量比为1:4～1:5，混旋邻氯苯甘氨酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～1:1.8。

优选的，所述步骤1)中，所述固体碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。

优选的，所述步骤2)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇与拆分溶剂的混合物，所述拆分溶剂为丙酮或丁酮，反应温度为28℃～32℃，反应时间不小于6h，反应结束后降温至0℃～5℃，保温搅拌1h。

优选的，所述步骤2)中，拆分溶剂用量与混旋邻氯苯甘氨酸的质量比为4:1。

优选的，所述步骤2)中，过滤，用所述有机溶剂淋洗滤饼至白色，滤饼在50℃下鼓风干燥，即得S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：