[发明专利]一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。本发明的三氮唑并嘧啶类衍生物，为具有通式Ⅰ或通式Ⅱ或通式Ⅲ的化合物；通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ如下所示：本发明的三氮唑并嘧啶类衍生物，结构新颖。USP28抑制活性试验证实，本发明化合物对USP28具有较好的抑制能力，从而具有良好的潜在抗肿瘤药物应用价值，能够为开发基于USP28靶点的抑制剂或抗肿瘤药物提供全新的药物选择。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

人类基因组编码近100多种去泛素化酶(DUBs)。去泛素化酶家族根据序列和结构域保守性分为六类：USPs(泛素特异性蛋白酶)、UCHs(泛素羧基末端水解酶)、OTUs(卵巢肿瘤样蛋白酶)、MJDs(Machado-Josephin结构域蛋白酶)、JAMMs(MPN(+)/JAMM蛋白酶)和MINDYs(MINDYs蛋白酶)。研究发现，蛋白质泛素化的失调会致使多种疾病的发生发展，例如肿瘤、神经退行性疾病以及炎症等。因此，靶向泛素化信号通路可以作为相关疾病的治疗手段。

2001年，研究人员首次从人类基因组的11号染色体上发现并鉴定出泛素特异性蛋白酶28(USP28)。USP28由一个UBA(Ub相关结构域)、两个UIMs(Ub相互作用基序)、一个USP(催化结构域)和C端一段非结构卷曲组成。其中，UBA与UIMs组成了UBR(N端泛素结合域)，主要功能是识别、招募泛素底物，并正向调控USP28。UBR包含了三螺旋束的泛素相关域和一个单螺旋的Ub相互作用基序。研究发现，USP28位于真核生物细胞核内，可调控细胞周期及凋亡、DNA损伤修复等多种生命活动。并且已有研究证实，USP28参与调节肿瘤中多种信号通路，参与肿瘤的发生和发展，因此敲除、敲低以及抑制USP28能减缓肿瘤的发展。

鉴于USP28与多种肿瘤的发生发展密切相关，USP28被认为是肿瘤治疗的潜在靶点。但有关USP28抑制剂的报道较少，且尚未有USP28抑制剂进入临床阶段研究。目前仅有2017年在ACS Chemical Biology报道的抑制剂AZ1以及2020年APSB报道的抑制剂化合物。因此，开发不同结构的USP28抑制化合物，对基于USP28靶点的抑制剂和抗肿瘤药物的研发以及相关疾病的研究治疗具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的第一目的在于提供一种三氮唑并嘧啶类衍生物，该化合物结构新颖，对USP28蛋白具有较好的抑制活性。本发明的第二目的在于提供一种三氮唑并嘧啶类衍生物的制备方法，其工艺操作简单，且能够有效制备得到对USP28蛋白具有较好抑制活性的三氮唑并嘧啶类衍生物。本发明的第三目的在于提供一种三氮唑并嘧啶类衍生物的应用，具体是在制备基于USP28靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明的三氮唑并嘧啶类衍生物，所采用的技术方案是：

一种三氮唑并嘧啶类衍生物，为具有通式Ⅰ或通式Ⅱ或通式Ⅲ的化合物，通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ如下所示：