[发明专利]一种环加成合成手性异噁唑环及碳环核苷类似物的方法

说明书

本发明公开了一种环加成合成手性异噁唑环及碳环核苷类似物的方法，属于医药中间体技术领域。以手性嘧啶环丙烷1和亚硝基芳烃2或芳基烯醇醚5为原料，在不同路易斯酸催化剂作用下，有机溶剂中反应，分别得到手性异噁唑环核苷类似物3或碳环核苷类似物6，反应可克级规模进行；当路易斯酸催化剂为MgI₂时，获得高达78％收率和88‑96％ee，环化反应立体中心构型保持；当路易斯酸催化剂为Nd(OTf)₃时，获得高达65％收率、20:1dr和87‑96％ee。

技术领域

本发明涉及一种通过[3+2]环加成合成手性异噁唑环及碳环核苷类似物的方法，属于医药中间体中的有机合成技术领域。

背景技术

光学活性的五元环核苷类化合物通常具有抗病毒和抗肿瘤活性， 在药物化学中具有广泛的应用。自从发现核苷具有良好的抗病毒活性 以来,嘧啶核苷的合成便成了研究热点。阿兹夫定、司他夫定、齐多 夫定和曲沙他滨都是比较典型的手性五元环嘧啶核苷类药物。

目前，手性异噁唑环或碳环核苷的合成方法，特别是手性异噁唑 环核苷的合成是少有报道的，而手性的五元碳环核苷主要集中在嘧啶 的碱基引入一个手性碳环。在路易斯酸的作用下，使用环丙烷与不饱 和偶极子之间的[3+2]环加成反应是构建五元环的有效方法，但是使 用外消旋的嘧啶环丙烷发生[3+2]环化合成手性五元碳环核苷的是很 不容易的，是需要对手性配体，催化剂等进行大量的筛选。

因此，开发一种简单、高效的合成手性异噁唑环及碳环核苷非常 有必要。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明利用高手性纯的嘧啶环丙烷为原料，在 路易斯酸催化剂作用下与亚硝基芳烃或烯醇醚[3+2]环加成合成手性 异噁唑环及碳环核苷类似物。该方法为合成手性异噁唑环及碳环核苷 的合成提供了一种高效、便捷的途径。此外，将手性异噁唑环核苷分别在无机碱和硼氢化钠存在下进一步反应，可脱去保护基和还原酯基 得到新手性异噁唑环核苷类似物。

本发明所述环加成合成手性异噁唑环核苷的方法，包括以下步骤： 以手性嘧啶环丙烷1和亚硝基芳烃2为原料，在路易斯酸催化剂作用 下，有机溶剂中反应，得到手性异噁唑碳环核苷类似物3；其反应方 程式如下：

其中，R¹选自氢、卤素、C1-C4烷基；R²选卤素、腈基、硝基、三 氟甲基、C1-C3烷氧酯基。

进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选自MgBr₂、 MgI₂等，最佳催化剂为MgI₂。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲 苯、氟苯、氯苯、1,2-二氯乙烷中的一种，最佳溶剂氯苯。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性嘧啶环丙烷1、亚硝基 芳烃2与路易斯酸催化剂摩尔比为1：1-1.5：0.01-0.05。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为-20℃至40℃， 优选反应温度为-20℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性异噁唑环核苷3可进一 步衍生，从而得到更多类型手性异噁唑环核苷类似物。例如在无机碱 (氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾)条件下脱去保护基，得到 产物8或在硼氢化钠作用下还原酯基，得到产物9；分别对应结构如 下：

进一步地，在上述技术方案中，上述脱保护和还原反应均在甲醇 中进行。

本发明所述环加成合成手性碳环核苷类似物的方法，包括如下步 骤：以手性嘧啶环丙烷1和芳基烯醇醚5为原料，在路易斯酸催化剂 作用下，有机溶剂中反应，得到手性五元碳环核苷类似物6；其反应 方程式如下：