[发明专利]丁苯酞-噁/噻二唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药学技术领域，具体涉及丁苯酞‑噁/噻二唑类化合物及其制备方法和应用，本发明以丁苯酞为原料，依次通过硝化、还原、桑德迈尔反应、环化、取代、氧化的步骤制得一系列丁苯酞‑噁/噻二唑类衍生物。制得的丁苯酞‑噁/噻二唑类化合物具有优异抗血小板凝集作用的，其衍生物、异构体或光学异构体、消旋体、药用盐、水合物、溶剂化物、及药用载体或赋形剂均能够在制备预防或治疗由于血栓引起的心脑血管疾病及其并发症药物中进行应用。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体来说丁苯酞-噁/噻二唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

急性脑血管病即脑卒中，是以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的重大心脑血管疾病，具有死亡率高、发病率高、复发率高、致残率高、并发症多“四高一多”的特点。据统计，在所有的脑卒中患者中，缺血脑卒中约占70～80％。缺血性脑卒中是一种复杂的全身性疾病，临床上虽可采取溶栓、抗凝、修复受损神经等措施控制患者病情，但整体效果并不理想，临床研究也表明目前没有某一类药物对所有的缺血性脑卒中病人都有效，即针对脑卒中没有真正意义上的特效药，因此研制用于治疗缺血性脑卒中的高效新药具有重大现实意义。

丁苯酞(3-n-butylphthalide，NBP)是从芹菜籽中提取出的一种苯并呋喃酮类化合物，于2002年在我国上市用于缺血性脑卒中的治疗。丁苯酞通过改善脑部血液循环、改善脑水肿和抗血栓三个方面对脑缺血的多个病理环节发挥治疗作用，但其总体疗效并不高，临床上需要与其他药物联合使用，限制了其使用，因此需要开发一种新的化合物结构。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供丁苯酞-噁/噻二唑类化合物及其制备方法和应用，制得的丁苯酞-噁/噻二唑类化合物具有优异抗血小板凝集作用的，其衍生物、异构体或光学异构体、消旋体、药用盐、水合物、溶剂化物、及药用载体或赋形剂均能够在制备预防或治疗由于血栓引起的心脑血管疾病及其并发症中进行应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

丁苯酞-噁/噻二唑类化合物，所述丁苯酞-噁/噻二唑类化合物的结构如式(I)所示：

其中，Y为S或O，X为S、亚砜(SO)或砜(SO₂)；

R为氢原子、烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种；

所述烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、芳基、杂芳基还可分别被取代基取代。

本发明还保护了丁苯酞-噁/噻二唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将丁苯酞与硝酸钾和浓硫酸进行硝化反应，得到化合物1；

(2)将化合物1在铁粉催化作用下，于氯化铵的醇溶液中进行还原，得到化合物2；

(3)将化合物2先溶解于浓硫酸中，并向其中滴加去离子水，然后加入亚硝酸钠，进行桑德迈尔反应，得到化合物3；

(4)将化合物3、碱与溴乙酸乙酯进行醚化反应，得到化合物4；

(5)将化合物4于水合肼中进行肼解反应，得到化合物5；

(6)将化合物5与氢氧化钾和二硫化碳进行环化反应，得到化合物6；

(7)将化合物6与碳酸钾和卤代化合物进行醚化反应，得到化合物7；

(8)将化合物7与m-CPBA进行氧化反应，得到丁苯酞-噁/噻二唑类化合物。

本发明还保护了丁苯酞-噁/噻二唑类化合物在制备预防或治疗血栓引起的心脑血管疾病及其并发症药物中的应用，所述心脑血管疾病包括脑卒中和血管性老年痴呆症。