[发明专利]一种CSF-1R抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种CSF‑1R抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法。所述制备方法以2‑氯‑4‑氟吡啶或其酸式盐为原料，经三步反应制备得到。本发明制备方法原料易得，操作简单，各步收率相对现有技术有很大提高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速CSF‑1R抑制剂的临床开发和药物上市。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种CSF-1R抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法。

背景技术

CSF-1R全称是细胞集落刺激因子-1受体，该受体为膜蛋白，表达于巨噬细胞和单核细胞的表面，其胞外段能够与巨噬细胞集落刺激因子结合，胞内段酪氨酸激酶可激活巨噬细胞及单核细胞下游细胞生长繁殖信号通路。因此，CSF-1R信号通路对巨噬、单核细胞发育和分化，以及肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophage,TAM)的生理功能有重要影响。随着近年来肿瘤免疫治疗的进展，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)被认为与肿瘤内部免疫抑制微环境的形成和支持肿瘤生长的血管生成有直接关系。同时，临床研究表明，TAM的含量与肿瘤病人预后呈负相关。而在小鼠体内的药效实验证明，抑制CSF-1R信号通路，能够显著降低肿瘤内部对免疫系统有抑制性的巨噬细胞数量，并提高CD8阳性的T细胞含量。这些实验结果表明，CSF-1R小分子抑制剂可能会逆转肿瘤内部的免疫抑制环境，促进免疫系统的活化，并延长肿瘤患者的生命。

2018年，上海和誉生物医药有限公司在WO2018214867A1中公开了一系列具有选择性CSF-1R抑制作用的化合物，在该申请中还公开了一系列中间体，其结构通式如下：

其中，该申请实施例1化合物用到的一个中间体，化学结构如下：其中文名称为：6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺，该中间体的制备以5-溴-6-取代吡啶-2-胺原料，经四步反应得到，合成路线如下：

该合成方法步骤1)和2)的产率很低，分别只有45％和37.8％，四步反应总收率13.6％，且最后一步反应采用了铁粉还原法，该方法后处理过程中过滤困难，所生产的含芳胺的铁泥和废水对环境污染严重，存在严重的技术缺陷，不适合工业化应用。因此，迫切需要研发出一种式(A)化合物的制备方法来进行工业化生产，以及制备出合格的API来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种CSF-1R抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

本发明第一方面提供一种式(A)化合物或其酸式盐的制备方法，包括如下合成步骤：

步骤1)式(1)化合物或其酸式盐与式(2)化合物或其酸式盐在碱性条件下经缩合生成式(3)化合物或其酸式盐；

步骤2)式(3)化合物或其酸式盐与式(4)化合物或其酸式盐在碱性条件下反应生成式(5)化合物或其酸式盐；

步骤3)式(5)化合物或其酸式盐在碱性条件下氨化生成式(A)化合物或其酸式盐；反应路线如下：

各式中，R₁选自氢、氘、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、羧基和氨基的取代基所取代；