[发明专利]RARRES2基因在乳腺癌脑转移诊疗中的应用

说明书

本发明公开了一种RARRES2基因在乳腺癌脑转移诊疗中的应用。我们首先通过挖掘GEO、MET500等公共数据库来比较人乳腺癌原发肿瘤与脑转移瘤之间的基因表达差异，筛选比对得到RARRES2基因，并对比了RARRES2基因在乳腺癌骨转移、肺转移和肝转移中的表达。其次对乳腺癌患者脑转移瘤进行了单细胞转录组测序。结果显示，RARRES2在乳腺癌脑转移的表达水平显著低于原发肿瘤，但RARRES2在乳腺癌骨、肺和肝转移中的表达与原发肿瘤没有显著差异，提示其与乳腺癌脑转移特异相关。通过构建RARRES2过表达和敲降人乳腺癌脑转移细胞(MDA‑MB‑231)系，发现RARRES2过表达显著抑制该细胞增殖和侵袭。通过构建荧光素酶标记的RARRES2过表达乳腺癌脑转移小鼠模型，发现RARRES2过表达可显著抑制乳腺癌细胞在脑中的增殖。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及RARRES2基因在乳腺癌脑转移的诊断和治疗中的应用。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。根据国家癌症中心发布的最新版2016年中国恶性肿瘤流行情况分析，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位，死亡率居第4位，严重危害女性健康。在转移性乳腺癌患者中，颅脑是常见的转移部位之一，整体发生率约14％。其中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌脑转移发生率可高达35～50％，而三阴性乳腺癌脑转移发生率也可达到46％。乳腺癌脑转移相比其他部位转移来说，患者生存期更短，预后更差，1年内死亡率高达80％。由于其机制尚不明确，且缺乏有效的针对性治疗手段，是当前乳腺癌治疗领域的难题，因此亟待阐明脑转移的机制以提供新的干预策略。

RARRES2(retinoic acid receptor responder 2)视黄酸受体反应蛋白2，也被称为TIG2或chemerin，是一个多功能细胞因子，通过激活趋化因子样受体1(CMKLR1)调节脂肪生成、代谢和炎症，可以作为CMKLR2的配体，也可与C-C趋化因子受体样2(CCRL2)结合，但其亲和力低于与CMKLR1或CMKLR2的亲和力。RARRES2同时可作为促进炎性反应脂肪因子，导致促进炎性和促糖尿病性脂肪因子分泌增加。近年来，由于其受体CMKLR1被发现在多种肿瘤细胞表面表达，RARRES2在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到关注。RARRES2在乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌组织中，与癌旁组织相比常表现为敲降。既往研究发现，在黑色素瘤的肿瘤微环境中外源性过表达RARRES2可显著抑制肿瘤生长，在非小细胞肺癌和肝细胞肝癌中也观察到类似现象。同时，RARRES2在急性淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌等肿瘤中，也被发现具有潜在的诊断和预后价值。

发明内容

为了解决现有的临床瓶颈和技术存在的问题，我们首先通过利用基因表达综合数据库(gene Expression Omnibus，GEO)MET500等公共数据库，分析和比较人乳腺癌原发肿瘤与乳腺癌脑转移、乳腺癌骨转移、乳腺癌肺转移和乳腺癌肝转移之间的基因表达差异，其次对乳腺癌患者脑转移肿瘤组织进行了单细胞转录组测序，分析和比较结果显示，RARRES2在乳腺癌脑转移的表达水平显著低于在乳腺癌原发肿瘤中的表达水平、而RARRES2在乳腺癌骨转移、乳腺癌肺转移和乳腺癌肝转移中的表达水平与乳腺癌原发肿瘤中没有显著差异，提示RARRES2与乳腺癌脑转移特异相关。通过构建过表达和敲降RARRES2的人乳腺癌脑转移潜能细胞株(MDA-MB-231)，发现RARRES2过表达显著抑制MDA-MB-231细胞增殖和侵袭。通过构建荧光素酶标记的RARRES2过表达乳腺癌脑转移瘤小鼠模型，发现RARRES2过表达可显著抑制乳腺癌脑转移瘤在脑中的增殖。

本发明的目的在于提供一种用于乳腺癌脑转移诊断或治疗的产品，所述产品包括用于检测生物标志物表达水平的试剂，所述生物标志物是RARRES2。

本发明采用了如下技术方案：

本发明一方面提供了检测RARRES2基因的试剂在制备诊断肿瘤的产品中的应用。