[发明专利]基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用

说明书

基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用，属于药物制剂领域，所述纳米凝胶双层释药系统包括高分子聚合物、ROS敏感的芳基硼酸酯、温敏型水凝胶以及包载的抗抑郁药物；纳米粒子由ROS敏感分子、ROS清除分子和高分子聚合物组装而成；利用高分子聚合物连接ROS敏感分子芳基硼酸酯和ROS清除分子氨硼烷，构成纳米载体，包载抗抑郁药物。本发明还公开了该ROS响应型脑靶向纳米药物递送系统的制备方法和应用。本发明的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统通过鼻腔给药绕过血脑屏障，以提高脑靶向效率、进而提升对脑部疾病的治疗效果。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于高分子聚合物的ROS响应型纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用。

背景技术

抑郁症是一种发病率较高的心理障碍性疾病，在世界范围内的患病率约为17％，以明显且长期的低落心境为主要的临床表现，部分患者甚至可能出现自杀或自残行为。抑郁症的病因复杂，对抑郁症的病理生理学的了解仍处于初级阶段。目前关于抑郁症发病机制的假说包括氧化应激假说(Oxidative stress，OS)、神经营养因子假说、单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍假说等。值得注意的是，氧化应激过程中过量的活性氧(Reactiveoxygen species,ROS)与抑郁症之间存在密切关系。抑郁症期间大脑结构和功能紊乱的主要原因之一是活性氧生成的增加和由于抗氧化防御的耗尽产生的氧化应激，因此清除ROS可作为治疗抑郁症的新策略。

目前，对于中度、重度和耐受治疗的抑郁症患者，降低患者的自杀倾向应是重中之重，因此药物治疗仍然是中重度抑郁症的首选。然而，抗抑郁药存在治疗反应不足，用药与临床改善之间的治疗滞后，现代抗抑郁药物使用的安全性以及耐受性的问题。

抑郁症是一种中枢神经系统疾病，血脑屏障由于其通透性差限制了大多数药物进入脑部，因此成为了抗抑郁药物递送的主要障碍。而鼻腔和大脑之间存在一种独特的解剖学联系，这为鼻腔给药提供了一个很好的机会。鼻腔给药作为侵入性方法的替代方法，直接绕过血脑屏障到达中枢神经系统。但鼻腔由于其腔体体积有限，可容纳的药物体积较小，对药物分子粒径的要求较高，而且粉末或溶液剂易被纤毛摆动清除，滞留时间短，故在制备鼻内给药制剂时需充分考虑影响药物的诸多因素。黏附系统或原位凝胶化是改善药物在鼻腔内滞留的理想方法，因此本发明以温敏原位凝胶为固定物，以鼻腔给药这种非侵入方式给药，提高药物抗抑郁活性。温敏型凝胶注入鼻腔后，可以立即胶凝保持在原位，形成不能流动的，具有高粘度的药物储库，延缓药物释放的时间，达到缓释的目的。

葡聚糖是一类具有良好生物相容性，生物可降解性，易修饰及易获取的聚合物材料，基于ROS响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、药物负载量高，可有效降低抑郁症治疗过程中药物毒副作用以及能够达到在病灶部位的积累，近些年来一直都是国内外研究的热点。因此，设计、构建集具备高药物负载量、高生物安全性功能的聚合前药递送系统具有很强的必要性。

发明内容

本发明主要提供了一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，即一种ROS响应型载疏水性抗抑郁药物纳米凝胶双层释药系统及其制备方法，以及在制备抗抑郁症药物中的应用。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物、ROS响应型疏水性片段、ROS清除片段以及包载的疏水性抗抑郁药物；所述ROS响应型疏水性片段是通过对亲水性高分子聚合物骨架进行疏水改性，使其可以包载疏水药物，同时具有ROS响应性；所述ROS清除片段，通过氢键作用与亲水性高分子聚合物连接，在酸性条件下释放氢气以清除ROS。

优选的，所述ROS响应型疏水性片段为具有ROS不稳定性质的频哪醇酯。高水平ROS下可使纳米粒降解，释放包载药物。其结构式如下：