[发明专利]基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物葡聚糖、ROS响应型疏水性片段4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、ROS清除片段氨硼烷以及包载的疏水性抗抑郁药物氟西汀；所述ROS响应型疏水性片段是通过对亲水性高分子聚合物骨架进行疏水改性，使其包载疏水药物，同时具有ROS响应性；所述ROS清除片段，通过氢键作用与亲水性高分子聚合物连接，在酸性条件下释放氢气以清除ROS；所述ROS响应型纳米颗粒的平均粒径为30～300 nm；所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆；

所述系统的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；

 1）将ROS响应型疏水性片段物溶于溶剂中，加入羰基二咪唑，搅拌反应，反应结束后进行洗涤、干燥、真空浓缩后得到产物I；2）将亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，搅拌，加入氨硼烷，继续搅拌反应；3）将得到的反应液在去离子水中透析，得到产物II，该产物II为具有ROS响应以及清除作用的载体材料；

步骤2：ROS响应型纳米颗粒的制备，用水/油/水双乳化溶剂蒸发法制备纳米颗粒；

将疏水性的抗抑郁药物溶于产物II的油相溶剂中，超声乳化，加入1-3％的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续超声乳化，搅拌，除去有机溶剂，得疏水性抗抑郁药物/产物II纳米粒溶液；离心，取上清，过滤，用亲水性高分子聚合物作为冷冻保护剂对疏水性抗抑郁药物/产物II纳米颗粒进行冷冻干燥得固体样品，4℃下保存；

步骤3：ROS响应型纳米凝胶双层释药系统的制备；

将温敏型水凝胶缓慢加入到含有防腐剂的疏水性抗抑郁药物/产物II 纳米粒溶液中，4℃下磁力搅拌，完全溶胀后将聚合物混合物在4℃下静置，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。

2.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤1）中，ROS响应型疏水性片段物和溶剂的质量体积比为1:（5~80）；ROS响应型疏水性片段物与羰基二咪唑的摩尔比1:（0.5-10）；ROS响应型疏水性片段物与羰基二咪唑的反应时间为1-5 h；所述步骤2）中，亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，在25-45 ℃下用搅拌12-72 h，加入氨硼烷，继续搅拌1-10 h；亲水性高分子聚合物单体、产物I 、DMAP及氨硼烷的摩尔比为1:（0.5~10）:（0.5~20）:（5~100）；所述步骤3）中得到的反应液在去离子水中透析24-72 h。

3.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，亲水性高分子聚合物与溶剂的质量体积比1:（20~200）；所述亲水性高分子聚合物为分子量为1 kDa～100 kDa；采用的溶剂为二氯甲烷、甲醇、DMF及DMSO中的一种或几种混合物。

4.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤 2中，疏水性的抗抑郁药物与产物II的摩尔比为1:（0.5～10）；加入1-3％（w/v）的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续乳化5-20秒，搅拌1-8 h。

5.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤3 中，所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆，为P188和P407按摩尔比（2～100）:（4～400）混合得到的混合物；所述防腐剂为苯扎氯铵，防腐剂的加入量为0.005%~0.05%（w/v，v为含纳米粒溶液的体积）；完全溶胀后将聚合物混合物在4 ℃静置12-72 h，以确保聚合物完全溶解。

6.一种权利要求1所述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统在制备治疗氧化应激相关的脑部疾病药物方面的应用，所述氧化应激相关的脑部疾病为抑郁症。