[发明专利]一种可视化的前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种可视化的前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用。所述可视化的前药激活化合物包括多肽片段，以及通过化学键连接到所述多肽片段上的荧光基团和四嗪基团，所述多肽片段至少含有一个赖氨酸。在本发明中前药激活化合物通过生物正交反应，高效特异性地激活反式环辛烯改性的抗肿瘤前药，使得抗肿瘤前药释放毒性药物杀伤肿瘤细胞；同时荧光开启，使药物递送过程中的释药行为可视化；前药激活化合物在肿瘤细胞中产生特异性累积，使后续的前药激活不会发生在正常细胞中，实现特异性杀伤肿瘤而保护非肿瘤细胞，降低治疗过程中的不良反应。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种可视化的前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用。

背景技术

生物正交反应是指与生物环境中的细胞、组织中的生化反应相互正交的化学反应，不会对生物体的生理代谢产生影响，具有高特异性的优势。目前，生物正交反应已被广泛用于药物递送设计、特异性分子标记、合成生物学等领域，成为生物医学研究中极具前景的化学工具。

生物正交前药激活介导的抗肿瘤治疗在减轻药物不良反应及扩大治疗指数方面显示出独特优势。然而，具体的生物正交前药激活的行为仍然是不可见的，这限制了生物正交前药激活策略的应用。因此，开发可视化的生物正交前药激活具有重要的意义。

肿瘤细胞由于其高代谢水平和基因突变，产生高活性氧环境。因此，基于活性氧响应的多肽超分子自组装可以在肿瘤细胞中表现出高特异性累积，靶向定位到肿瘤部位。荧光信号由于具有无创性、实时性、检测手段简单的优点，已经被广泛用于生物体内的标记、指示生物体内的分子活动、协助手术治疗等方面，在个性化医疗、诊疗结合等领域展示出极大的应用前景。

因此如何实现生物正交前药激活过程的荧光可视化成为目前亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可视化的前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用。本发明是基于肿瘤细胞中的高活性氧，设计合成肿瘤靶向累积的可激活的自组装多肽(前药激活化合物)，在肿瘤细胞中形成组装体(前药激活化合物)，经过生物正交反应激活前药，同时激发荧光信号，实现生物正交前药激活过程的荧光可视化。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种可视化的前药激活化合物，所述可视化的前药激活化合物包括多肽片段，以及通过化学键连接到所述多肽片段上的荧光基团和四嗪基团，所述多肽片段至少含有一个赖氨酸。

在本发明中，所述多肽片段中的氨基酸包括赖氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸。

优选地，所述多肽片段为赖氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸。

在本发明中，KGGGFF指的是Lys-gly-gly-gly-phe-phe，即赖氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸。

在本发明中，通过荧光分子与所述多肽片段形成酰胺键在多肽片段上引入荧光基团。

优选地，所述荧光分子中含有羧基。

优选地，所述荧光分子包括BQA，所述BQA具有如下式I所示结构：

在本发明中，通过四嗪衍生物与所述多肽片段形成酰胺键在多肽片段上引入四嗪基团。

在本发明中，四嗪缩写为Tz。

优选地，所述四嗪衍生物中含有羧基。

优选地，所述四嗪衍生物具有如下式II所示结构：

优选地，所述可视化的前药激活化合物，具有如下式III所示结构：