[发明专利]一种可视化的前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种可视化的前药激活化合物，其特征在于，所述可视化的前药激活化合物包括多肽片段，以及通过化学键连接到所述多肽片段上的荧光基团和四嗪基团，所述多肽片段至少含有一个赖氨酸。

2.根据权利要求1所述的可视化的前药激活化合物，其特征在于，所述多肽片段中的氨基酸包括赖氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸；

优选地，所述多肽片段为赖氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸。

3.根据权利要求1或2所述的可视化的前药激活化合物，其特征在于，通过荧光分子与所述多肽片段形成酰胺键在多肽片段上引入荧光基团；

优选地，所述荧光分子中含有羧基；

优选地，所述荧光分子包括BQA，所述BQA具有如下式I所示结构：

4.根据权利要求1-3任一项所述的可视化的前药激活化合物，其特征在于，通过四嗪衍生物与所述多肽片段形成酰胺键在多肽片段上引入四嗪基团；

优选地，所述四嗪衍生物中含有羧基；

优选地，所述四嗪衍生物具有如下式II所示结构：

优选地，所述可视化的前药激活化合物，具有如下式III所示结构：

5.一种根据权利要求1-4任一项所述可视化的前药激活化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将活化的荧光分子与末端氨基被保护的多肽片段进行酰胺缩合反应，得到保护基修饰的带有荧光基团的多肽片段；

(2)将步骤(1)得到的保护基修饰的带有荧光基团的多肽片段进行脱保护反应，得到脱保护的带有荧光基团的多肽片段；

(3)将步骤(2)得到的脱保护的带有荧光基团的多肽片段和活化的四嗪衍生物进行酰胺缩合反应，生成所述可视化前药激活化合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述活化的荧光分子中活化基团包括N-羟基丁二酰亚胺；

优选地，步骤(1)中，所述末端氨基被保护的多肽片段中末端氨基的保护基为Boc保护基；

优选地，步骤(1)中，所述活化的荧光分子与末端氨基被保护的多肽片段的摩尔比为1:(0.8-1.2)；

优选地，步骤(1)中，所述酰胺缩合采用的缩合剂包括N,N-二异丙基乙胺；

优选地，步骤(1)中，所述活化的荧光分子与缩合剂的摩尔比为1:(15-25)；

优选地，步骤(1)中，所述酰胺缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；

优选地，步骤(1)中，所述酰胺缩合反应的温度为25-35℃，时间为1-3h；

优选地，步骤(2)中，所述脱保护反应在溶剂中进行，所述溶剂包括三氟乙酸；所述保护基修饰的带有荧光基团的多肽片段与溶剂的摩尔比为1:(8-15)；

优选地，步骤(2)中，所述脱保护反应的温度为25-35℃，时间为0.4-0.6h；

优选地，步骤(2)中，所述脱保护反应后需要将产物进行冻干，所述冻干的温度为-85～-75℃，时间为2-4天。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述活化的四嗪衍生物中活化基团包括N-羟基丁二酰亚胺；

优选地，步骤(3)中，所述脱保护的带有荧光基团的多肽片段与活化的四嗪衍生物的摩尔比为1:(1.8-2.2)；

优选地，步骤(3)中，所述酰胺缩合采用的缩合剂包括N,N-二异丙基乙胺；

优选地，步骤(3)中，所述脱保护的带有荧光基团的多肽片段与缩合剂的摩尔比为1:(35-45)；

优选地，步骤(3)中，所述酰胺缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括体积比为1:(0.8-1.2)的水和乙腈；

优选地，步骤(3)中，所述酰胺缩合反应的温度为25-35℃，时间为1-3h。