[发明专利]一种纳米载药系统在抑制淋巴瘤复发中的应用

说明书

本发明提供了一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚己内酯聚合物及其纳米载药系统在抑制淋巴瘤复发中的应用，该纳米载药系统将光敏剂吲哚菁绿ICG及TGF‑β抑制剂LY共包载至羟乙基淀粉‑聚己内酯共聚物，得到LY/ICG@HES‑PCL。用于在肿瘤部位抑制CAR‑T的TGF‑β通路，通过ICG的光热效应，加速LY释放，有效下调T细胞的免疫检查点CTLA‑4表达，提升记忆T细胞的分化，有效抑制淋巴瘤复发。

技术领域：

本发明涉及高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种纳米载药系统在抑制淋巴瘤复发中的应用。

背景技术：

纳米载体是纳米载药系统构成的重要部分，纳米载体负载药物得到0-1000纳米之间的药物制剂，可以通过增强滞留和渗透效应增加药物在肿瘤部位的蓄积，对药物增效减毒；同时增加药物的血液稳定性，避免药物过快被肾脏排泄而延长负载药物的半衰期，以提高药物的生物利用度。CAR-T在治疗血液肿瘤治疗上具备明显优势，目前已有多款CAR-T药物上市，用于治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤。然而，针对于淋巴瘤治疗，70％-90％完全缓解率患者中，仍然有20-40％的患者存在愈后复发行为。针对于此类患者，需要有效手段提升CAR-T的体内持续时间，以提升CAR-T抑制淋巴瘤复发效果。据研究表明，提升CAR-T的效应记忆T细胞分化能力，可以有效提升CAR-T的体内持续抑瘤效果。而抑制T细胞的免疫检查点CTLA-4，有助于提升CAR-T记忆T细胞的分化能力，从而有助于提升CAR-T的持续治疗效果。研究表明，TGF-β与T细胞表面的CTLA-4表达密切相关，抑制T细胞的TGF-β通路，可以下调CAR-T的CTLA-4表达，可有效提升CAR-T的持续抑瘤效果。因此，亟待有效手段，在肿瘤部位有效抑制CAR-T的TGF-β通路。

发明内容：

(一)解决的技术问题

针对于上述CAR-T治疗淋巴瘤的弊端，本发明在于提供一种共包载光敏剂吲哚菁绿ICG及TGF-β抑制剂LY的羟乙基淀粉-聚己内酯聚合物纳米载药系统LY/ICG@HES-PCL在抑制淋巴瘤复发中的应用，用于提升CAR-T抑制肿瘤复发的能力，从而提升CAR-T治疗淋巴瘤的治疗效果。

(二)技术方案

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种纳米载药系统在抑制淋巴瘤复发中的应用，所述纳米载药系统为共包载光敏剂吲哚菁绿ICG及TGF-β抑制剂LY的羟乙基淀粉-聚己内酯聚合物，通过在肿瘤部位释放TGF-β抑制剂LY，下调CAR-T的CTLA-4表达，从而提升CAR-T的记忆T细胞分化比率，在肿瘤部位抑制CAR-T的TGF-β通路，协同CAR-T抑制淋巴瘤复发。

进一步地，所述纳米载药系统包括将两亲性的羟乙基淀粉-聚己内酯聚合物，经过超声乳化法，将光敏剂吲哚菁绿ICG及TGF-β抑制剂LY共包载至所述聚合物的疏水壳层，得到共包载光敏剂吲哚菁绿ICG及TGF-β抑制剂LY的羟乙基淀粉-聚己内酯聚合物ICG/LY@HES-PCL

本发明还提供了一种纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，制备两亲性羟乙基淀粉偶联聚己内酯的聚合物HES-PCL，具体如下：

1)溶解聚己内酯并活化其羧基：用无水二甲亚砜溶解聚己内酯，随后加入1-羟基苯并三氮唑和N-N’-二环己基碳二亚胺，进行羧基活化反应，在室温下搅拌1-4小时后得到端羧基活化的聚己内酯溶液；

2)溶解羟乙基淀粉：氦气保护条件下，在50～70℃下将羟乙基淀粉充分溶解于无水二甲亚砜中，得到羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液：

3)酯化反应：将步骤1)得到的所述羧基活化的聚己内酯溶液与步骤2)得到的所述羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液混合，在氮气保护和温度为40～80℃条件下发生酯化反应24～72h，纯化后得到共聚物混合物；