[发明专利]4-苯基丁酸在预防雌性小鼠生殖器官损伤中的应用

说明书

本发明公开一种4‑苯基丁酸在预防雌性小鼠生殖器官损伤中的应用，涉及生物医药的预防和治疗领域。本发明通过基础研究探明了腐霉利损害小鼠卵巢和子宫的潜在机制，并基于此机制而研发了一种预防损伤的小分子药物，以期取得最佳预防效果；本发明公开的用于预防小鼠卵巢和子宫损伤的小分子药物为4‑苯基丁酸，该小分子药物的配置方法为将4‑苯基丁酸溶于生理盐水，然后调节pH值至7.35～7.45，即可；该小分子药物用于腹腔注射的浓度为100mg/kg·bw/d。本发明的小分子药物制备方法简单，可有效维护内质网中某些蛋白质的稳定，安全性较高，能有效地保护雌性小鼠生殖器官。

技术领域

本发明属于生物医药的预防和治疗领域，尤其涉及一种防治环境内分泌干扰物损伤生殖器官的药物，特别是基于腐霉利损伤雌性小鼠生殖器官机制研发的预防和治疗的药物。

背景技术

环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors，EEDs)是一种外源性干扰内分泌系统的化学物质(包括重金属化学物、二噁英、多氯联苯、某些农药、增塑剂等)，人类主要通过食物、饮水、皮肤接触等途径接触到EEDs，EEDs能通过干扰人类或动物内分泌系统导致异常效应，如肿瘤、人体生殖系统损伤、生殖能力下降、胚胎和幼儿畸形、死亡等。越来越多的科学证据表明，哺乳动物(包括人类)长期暴露于EEDs，即便剂量甚微也会显现出不利的健康影响。

国内现有研究多集中于EEDs对人类病理生理过程及生长发育的具体影响，如环境铅污染对人体代谢和性激素的影响；邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯暴露对雄性甲状腺激素水平的影响；全氟辛烷磺酸对甲状腺功能及胎儿宫内生长受限的影响；氯氰菊酯对胎儿宫内发育的影响等。现有的研究表明，在稍长时间(一年以上)微小剂量的EEDs也能损伤哺乳动物(包括人类)的生殖系统。国内外文献基本上是关于EEDs导致生殖器官损伤及其机制的研究，几乎没有相关的预防、治疗研究。因此，研发能预防、治疗由环境污染物引起的生殖系统损伤的药物非常必要。

蛋白质稳态是细胞内特定蛋白质合成及质量控制、折叠及去折叠、修饰及降解等进程的动态平衡。蛋白质折叠是蛋白质获得特定三维结构的过程，被称为生物学中的基本过程之一，未折叠或错误折叠的蛋白质积聚在细胞中容易引起细胞的死亡，而大量细胞死亡则会引起器官损伤。在环境污染物(如EEDs)、缺氧、DNA损伤等细胞内、外刺激时,其调控可使细胞适应环境变化并正常执行生物学功能。4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid，4-PBA)是通过化学合成的小分子脂肪酸，它通过促进蛋白质折叠和使蛋白质保持稳态而维护细胞的存活、器官的结构和功能完整。

腐霉利(procymidone，PCM)是一种常用于防治蔬果及农作物的菌核病、灰霉病及黑斑病的EEDs。欧洲食品安全局研究表明，部分地区居民PCM的膳食摄入量超过每日可接受摄入量，中国、美国、欧盟、日本、加拿大等国家/地区均对农产品中PCM的最大残留制定限量要求。PCM作为一种EEDs，在体内、外都表现出抗激素特性，我们发现它可通过影响青春期小鼠生殖器官中的Perk、Atf6、Ire1、Grp78等蛋白、以及相关环状RNA(circZc3h4和circRNASCAR)的表达来对生殖系统造成损伤。基于此，我们采用4-PBA来维护上述蛋白质的稳态，从而使circZc3h4和circRNA SCAR保持正常，以此防治小鼠卵巢和子宫损伤。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种4-PBA小分子在预防雌鼠生殖器官损伤中的应用，解决了EEDs长期蓄积而可能导致的生殖器官慢性损伤，日常应用不仅对雌鼠卵巢和子宫损伤起预防作用，特别是对PCM引起的雌鼠卵巢和子宫损伤起预防作用。

为了实现本发明的目的，本发明提供了一种4-PBA在预防雌鼠生殖器官损伤中的应用，所述雌鼠生殖器官为雌鼠卵巢和子宫。

进一步的，所述雌鼠卵巢和子宫的损伤是由≤NOAEL的腐霉利引起的。

进一步的，本发明使用4-PBA制备成一种小分子药物，用来预防EEDs对雌鼠卵巢和子宫的损伤。