[发明专利]一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，包括以下步骤：(a)通过将月桂酰阿立哌唑与第一表面活性剂、水合并得到母液；(b)将所述母液均质化以形成D90在10～25μm之间的中间体混悬液；(c)加热所述中间体混悬液；(d)当步骤(c)得到的中间体混悬液冷却至室温时，与含第二表面活性剂的备用溶液合并得到月桂酰阿立哌唑混悬剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法。

背景技术

混悬剂指固体药物分散于液体介质中形成的非均相体系，药物一般为难溶性药物，含表面活性剂或高分子聚合物等稳定剂，介质为水(也可为油)。根据分散的药物颗粒大小，混悬剂可划分为纳米混悬剂和微米混悬剂，可通过口服或肌肉、皮下、静脉注射给药。微米混悬剂一般通过肌肉注射等方式给药，药物注射入人体后，在注射部位形成一个药物储库，药物缓慢溶解释放和吸收，从而起到长效的作用，主要用于需长期服药的慢性疾病的治疗。目前已有多个微米混悬剂上市，主要用于治疗精神分裂症，几周或几个月给药一次即可满足治疗效果，极大提高了患者的顺应性。

目前实现长效的注射剂技术有形成难溶性盐，比如双羟萘酸奥氮平；使用丙交酯、乙交酯制成缓释微球，如亮丙瑞林缓释微球，利培酮缓释微球；形成前药，如月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯。

CN102525915B公开了一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途。该发明保护了阿立哌唑或其药学上可接受的盐的非水载体的注射剂，但没有涉及月桂酰阿立哌唑。

CN110025572A公开了月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法。该方法采用介质研磨法得到的混悬剂可以实现4～8周给药一次，且给药前无需再分散，能提高临床使用的便捷性，但研磨过程中原药往往会被粘附在仪器上造成原药损失，同时研磨处理会非常耗时。

CN105012236A公开了一种长效非水载体注射液及其制备方法。该方法可以在至少4周持续稳定的释放药物，但注射液中引入外来的有机溶剂，特别是通过静脉注射给药时对人体产生潜在的生物毒性。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种无有机溶剂残留、制备工艺简单、适合工业化生产应用、工艺稳定、混悬剂粒径分布窄，重现性好的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法。

具体的，本发明提供了一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)将月桂酰阿立哌唑、第一表面活性剂和水合并，得到母液；

(b)将所述母液均质化以形成D90在10～25μm之间的中间体混悬液；

(c)加热所述中间体混悬液；

(d)将步骤(c)得到的中间体混悬液冷却至室温时，与含第二表面活性剂的备用溶液合并得到月桂酰阿立哌唑混悬剂；

其中，所述第一表面活性剂的HLB在4～10之间，优选为HLB在6～9之间的非离子型表面活性剂；

所述第二表面活性剂的HLB在11～20之间，优选为HLB在15～17之间的非离子型表面活性剂。

上述方法中，优选的，所述步骤(b)中均质化过程为：于高压均质机中50～60bar压力下循环3～10遍，70～100bar压力下循环4～12遍；优选于高压均质机中50bar压力下循环3～5遍，100bar压力下循环6～8遍；更优选于高压均质机中50bar压力下循环4遍，100bar压力下循环8遍。

进一步优选地，所述步骤(b)中均质化的温度为20℃或者低于20℃的温度。