[发明专利]一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法

权利要求书

1.一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将月桂酰阿立哌唑、第一表面活性剂和水合并，得到母液；

(b)将所述母液均质化以形成D90在10～25μm之间的中间体混悬液；

(c)加热所述中间体混悬液；

(d)将步骤(c)得到的中间体混悬液冷却至室温时，与含第二表面活性剂的备用溶液合并得到月桂酰阿立哌唑混悬剂；

其中，所述第一表面活性剂的HLB在4～10之间，优选为HLB在6～9之间的非离子型表面活性剂；

所述第二表面活性剂的HLB在11～20之间，优选为HLB在15～17之间的非离子型表面活性剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中均质化过程为：于高压均质机中50～60bar压力下循环3～10遍，70～100bar压力下循环4～12遍；优选于高压均质机中50bar压力下循环3～5遍，100bar压力下循环6～8遍；更优选于高压均质机中50bar压力下循环4遍，100bar压力下循环8遍。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中均质化的温度为20℃或者低于20℃的温度。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中将母液均质化以形成D50在5～15μm、D90在10～25μm之间的中间体混悬液；优选所述步骤(b)中将母液均质化以形成D10在1～10μm、D50在5～15μm、D90在10～25μm之间、Span≤2的中间体混悬液。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中加热温度为40～70℃，优选50～70℃，更优选50-60℃；加热时间为10～90min，优选10～60min，更优选18-24min。

6.如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的月桂酰阿立哌唑的D10在10～250μm、D50在20～500μm、D90在40～1000μm之间；优选D10在10～150μm、D50在20～300μm、D90在40～500μm之间。

7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括对步骤(a)中的月桂酰阿立哌唑进行重结晶，使得其D10在10～250μm、D50在20～500μm、D90在40～1000μm之间，优选D10在10～150μm、D50在20～300μm、D90在40～500μm之间；

进一步优选的，所述重结晶包括如下步骤：将月桂酰阿立哌唑加入到良溶剂中溶解，再加入不良溶剂混合，之后冷却、分离、干燥；

所述良溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮中的至少一种，优选良溶剂包括乙酸乙酯或乙酸异丙酯，任选的还包含吐温，其中吐温在良溶剂中的浓度为0～10mg/mL；

所述不良溶剂选自戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、乙醇、甲醇中的至少一种，优选不良溶剂为正庚烷；

其中，月桂酰阿立哌唑与良溶剂的固液比为1:(1～5)g/mL；

良溶剂与不良溶剂的体积比1:(1～10)；

任选的，将上述重结晶步骤重复一次或多次，和/或在冷却后使用均质机均质溶液加速固体析出。

8.如权利要求1～7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中月桂酰阿立哌唑和水的质量比为1：(1～5)，优选1：(2～3)；第一表面活性剂用量占月桂酰阿立哌唑质量的1～5％(w/w)，优选1～3％(w/w)。