[发明专利]一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用；本发明设计并合成了2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯，研究显示：SD‑0在不影响胞内总β‑catenin含量的同时，通过影响β‑catenin/BCL9PPI，从而减少β‑catenin的核转移，进而抑制Wnt/β‑catenin异常表达导致的结直肠癌细胞增殖；并且合成了一系列2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯衍生物，同时本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用。

背景技术

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是人类高发恶性肿瘤之一，每年新发病例约占确诊肿瘤患者的11％，在所有癌症中其发病率和病死率分别位于第3位和第2 位。结直肠肿瘤的发生发展是多因素、多基因、多阶段渐进性累积的演变过程，其中Wnt经典信号转导途径的异常激活在调控其发生、发展、侵袭、转移等方面具有重要作用。

Wnt通路是指Wnt族基因及其产物与许多其他相关基因的蛋白质产物构成的复杂细胞信号通路，对于细胞存活、生物胚胎发育及组织器官形态具有重要作用。该转导途径主要有3条，经典Wnt通路，Planer细胞极性通路和Wnt/Ca2+通路。经典Wnt通路通过稳定核内β-catenin激活靶基因，对细胞增殖，分化及存活起到重要调节作用。在Wnt信号缺失时，细胞内β-catenin水平极低。在有Wnt信号时，大量游离β-catenin聚集细胞质中，非磷酸化的β-catenin随后进入细胞核，以BCL9 作为骨架结构，被带到特定Wnt靶基因，与转录因子Tcf/Lef-1结合，使Tcf/Lef-1 的转录抑制作用变为激活作用，同时还招募转录所需要的辅酶激活因子，促进 Wnt基因的异常转录激活，进而导致癌症的发生。

相关研究表明BCL9(B-Cell Lymphoma 9)的HD2(Homology Domain 2)位置有α-螺旋结构与β-catenin基因中第一个犰狳重复域相互作用。β-catenin与BCL9 的蛋白-蛋白相互作用(protein-protein introaction，PPI)在肿瘤组织中显著上调，而小鼠肠道BCL9/BCL9L消除不会导致明显的表型改变或影响正常肠道内稳态，表明以这种PPI为靶点可能没有毒性或毒性很低。所以，影响β-catenin/BCL9 PPI 的抑制剂研发不仅提供新的化学探针来了解β-catenin信号调节的生物学特性，也为抗癌药物的研发提供新的思路与方法。目前作用于β-catenin与BCL9界面的PPI 抑制剂还未应用于临床，处于临床试验阶段。

有研究发现从迷迭香(Rosmarinus officinalis L.)中提取出来的鼠尾草酸(Carnosic Acid，CA，结构如图1所示)在体外可以抑制β-catenin与BCL9的结合，并在体内减少β-catenin的转录输出，进而降低癌症发生的机率。机制研究发现 BCL9蛋白中α-螺旋结构处于亚稳态时，可使β-catenin在体内发生聚集，而CA与α- 螺旋结构的结合可使这种聚变加剧，进而导致过量可致癌变的β-catenin降解，但 CA活性较弱且全合成困难。现有对CA进行结构修饰主要针对邻二酚羟基和羧基，以降低分子极性，增加脂溶性为主要目的。对其进行结构简化确认基本药效团，并在此基础上的衍生化未见报道。