[发明专利]一种分级结构微球药物载体的制备方法

说明书

本发明提供一种分级结构微球药物载体的制备方法，包括：将四价奥沙利铂前药作为聚合单体合成主链含铂高分子，在主链含铂高分子侧链上键合聚乙二醇/小分子IDO1抑制剂，得到担载单药/双药聚合物，通过自组装制备得到载药聚合物纳米粒，最后与海藻酸钠混合，通过微流控电喷技术得到担载单药/双药聚合物纳米粒的分级结构微球。本发明所制备的药物载体药物担载量充足，降低了药物毒副作用，可直接注射至患者肿瘤部位，作为药物贮存器以便于药物的持续释放，释放的纳米药物可持续抑制肿瘤生长。本发明方法简单，制备的药物载体材料生物相容性好、结构明确、成本低廉、药物负载率高，同时还可避免突释并隐匿药物毒副作用。

技术领域：

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种基于微流控电喷技术的分级结构微球药物载体的制备方法。

背景技术：

癌症现在已成为世界上导致死亡的主要因素。化疗作为最有效的治疗手段之一，通过直接杀死癌细胞在肿瘤学领域取得了巨大的成功。近年来，肿瘤免疫治疗是一种突破性的治疗策略，通过刺激宿主免疫系统来实现肿瘤的消退，已经彻底改变了临床肿瘤的治疗。然而，单纯化疗或免疫治疗在癌症治疗中疗效不佳。一方面，化疗药物选择性差，循环时间短，生物利用度低，极大地限制了化疗的有效性。另一方面，免疫抑制微环境、肿瘤免疫原性低、肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞浸润不足导致目前免疫治疗的临床免疫应答率低。此外，传统的全身化疗作为一种常用的应用模式，会对正常组织造成严重的副作用和不可避免的全身毒性。同时，全身给药后免疫治疗引起非特异性免疫反应时，常发生危险的细胞因子风暴等副作用。因此，迫切需要开发一种合适的配方，以实现高效的化疗免疫治疗，同时减少全身毒副作用。

纳米技术的快速发展可以实现多种药物的共同递送，以提高药物联合治疗的效果。然而，纳米载体在临床试验中仍远未达到令人满意的效果，因为肿瘤蓄积不足，系统给药后可能出现药物过量导致毒副作用严重。基于微流控微载体的系统具有良好的可注射性、在肿瘤部位有足够的药物积累以及降低对健康组织的毒性等诸多优点，改善了给药方式和肿瘤治疗的效果。但仍难以解决不同药物或载体材料之间溶解度不同的矛盾，导致载药过程十分困难。

因此，在本发明中，我们以单药聚合物或者双药聚合物为原料，通过微流控电喷技术制备了一种分级结构微球药物载体，可用于局部药物递送，实现高效联合治疗效果并降低药物毒副作用。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种分级结构微球药物载体的制备方法，解决了传统系统给药方式选择性差、循环时间短、生物利用度低，严重的副作用和非特异性免疫反应等问题，具有制备方法简单、材料生物相容性好、药物结构明确、成本低廉、药物负载率高的优势，同时还可避免突释并隐匿药物毒副作用等优点，可应用于肿瘤局部高效药物递送及联合治疗领域。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种分级结构微球药物载体的制备方法，包括以下步骤：

S1、将四价奥沙利铂前药OxaPt(IV)作为聚合单体合成主链含铂高分子，进一步在主链含铂高分子侧链上键合聚乙二醇/小分子IDO1抑制剂，得到担载单药/双药的聚合物，并将单药/双药聚合物通过自组装制备得到载药聚合物纳米粒；

S2、将S1得到的载药聚合物纳米粒与海藻酸钠进行共混并搅拌均匀，随后通过微流控电喷至氯化钙溶液中，得到担载单药/双药聚合物纳米粒的分级结构微球。

进一步的，所述S1中，主链含铂高分子合成方法为：将四价奥沙利铂前药OxaPt(IV)与环丁烷四甲酸二酐(CBDA)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，混合搅拌反应，得到主链含铂高分子(PolyOxaPt)的反应溶液。